מודלים לא-פרימטים אנושיים של פיברוזיס ריאתי: קידום דיוק תרגום בפיתוח תרופות נשימתיות

פיתוח טיפולים יעילים למחלות ריאה אינטרסטיציאליות (ILDs), במיוחדפיברוזיס ריאתי אידיופתי (IPF), נותר אחד האתגרים המשמעותיים ביותר ברפואת הנשימה. למרות מחקר פרה-קליני נרחב באמצעות מודלים של מכרסמים, התרגום של ישויות מולקולריות חדשות לתוצאות קליניות מוצלחות היה גרוע מבחינה היסטורית, לעתים קרובות בשל כישלונם של מודלים מסורתיים לשכפל את התהליכים הפיברופרליפרטיביים המורכבים והבלתי -פותרים שנראו בחולים אנושיים.

דגמי פרימטים לא-אנושיים (NHP).הופיעו כגשר קריטי בפער התרגומי הזה. על ידי אספקת פלטפורמה המשקפת מקרוב את האנטומיה הריאתית האנושית, התגובה החיסונית וההתקדמות הפיברוטית, מודלים של NHP-משולבים עם הדמיה קלינית מתקדמת וניטור אורך-מציעים סביבה מנבאת יותר להערכת מועמדים אנטי-פיברוטיים ומערכות לידה חדשות.

פיברוזיס ריאתי מאופיינת בהחלפה מתקדמת של פרנכימה בריאות בריאה בחלבוני מטריקס חוץ-תאי (ECM), מה שמוביל לעיוות ארכיטקטוני ולאובדן בלתי הפיך של תפקוד חילופי גזים. בעוד שמודלים של מכרסמים (בעיקר המושרה על ידי bleomycin) סייעו בזיהוי מסלולים מתווכי TGF- -, לעתים קרובות הם מציגים פרופיל פיברוטי "הפיך" שאינו מתיישב עם האופי הכרוני, המקיים את עצמו- של ILDs אנושיים.

בפיתוח תרופות, המחסור בפיזיולוגיה של-הנשימה בבעלי חיים קטנים מוביל לעתים קרובות לחישובים שגויים בנוגע להפצה ביולוגית של תרופות, מעורבות יעדים ודרישות מינון. NHPs, במיוחד cynomolgus ו-rhesus macaques, חולקים הומולוגיה גנטית ופיזיולוגית גבוהה עם בני אדם, מה שהופך אותם לסטנדרט הזהב להערכת הבטיחות והיעילות של-הדור הבא של תרופות ביולוגיות, siRNA וטיפולים מבוססי-תאים.

מתודולוגיות אינדוקציה

הכי מבוססמודל NHP לפיברוזיס ריאתימשתמש בהזלפה ממוקדת של בלומיצין או חומרים פיברוגניים אחרים לאונות ריאות ספציפיות. שלא כמו מתן מערכתי, הזלפה מקומית באמצעות ברונכוסקופיה מאפשרת:

• בקרות תוך-בעלי חיים:שימוש באונות שאינן-מוטבעות בתור קווי בסיס פנימיים.

• ספציפיות אזורית:ריכוז התגובה הפיברוטית כדי לאפשר הדמיה -ברזולוציה גבוהה יותר ודגימת רקמות.

ביצוע טכני: ברונכוסקופיה ומסירה

פלטפורמת הנשימה של Prisys משתמשת ברונכוסקופיה-קלינית למתן תרופות ודגימה מדויקות. זה כולל:

• הזלפה ממוקדת:מתן ישיר של חומרים פיברוגניים לתוך הסימפונות הסגמנטליים או התת-מגמנטיים.

• אספקת אירוסול תוך קנה:שימוש ב-Aerogen® nebulizers mesh רוטט לחשיפה שלמה-לריאות או לדרכי אוויר ממוקדות, המדמה טיפול בשאיפה אנושית.

• שטיפה ברונכואלוואולרית (BAL):איסוף אורכי של נוזל BAL (BALF) לניטור חדירת תאי דלקת (נויטרופילים, מקרופאגים) ופרופילי ציטוקינים (IL-6, TGF-).

המגבלות של מודלים של מכרסמים בחקר פיברוזיס נעוצות בהבדלים ביולוגיים בסיסיים:

• רזולוציה לעומת התקדמות:מודלים של bleomycin של מכרסמים מראים לעתים קרובות רזולוציה ספונטנית משמעותית לאחר 28 ימים. פיברוזיס אנושי הוא פרוגרסיבי; מודלים של NHP יכולים להדגים שינויים פיברוטיים מתמשכים לאורך 3-6 חודשים, ומספקים חלון להערכת שימור ההשפעה הטיפולית.

• קנה מידה אנטומי:ההסתעפות הנרחבת של דרכי הנשימה NHP והנוכחות של ברונכיולים נשימתיים (שחסרים ברובם בעכברים) הם קריטיים להערכת השקיעה של תרופות בשאיפה.

• הומולוגיה חיסונית:NHPs חולקים מטרות תרופות זהות ואוכלוסיות תאי חיסון דומות (למשל, תת-קבוצות מקרופאגים ספציפיות) המעורבות במפל הפיברוטי, החיוני לבדיקת נוגדנים חד שבטיים ואימונומודולטורים.

• יכולות הדמיה:להדמיית ריאות מכרסמים אין את הרזולוציה לכמת שינויים עדינים בהתעבות בין תאי. NHPs תואמים לפרוטוקולי CT קליניים-ברזולוציה ממוחשבת (HRCT) ו-PET-.

רלוונטיות פיזיולוגית

NHPs מציגים קצב נשימה-בדומה לאדם, נפח ריאות ותפקוד דיאפרגמה. זה מאפשר מדידה של נקודות קצה קליניות-מקבילות, כגון התנגדות ריאתית ותאימות, באמצעות מערכות כמו FlexiVent או מסכות אדפטיביות של NHP- מיוחדות במהלך ערפול.

ניטור אורך וסמנים ביולוגיים

היכולת לבצע דגימות והדמיה חוזרות ונשנות באותו נושא מפחיתה משמעותית את הרעש הסטטיסטי ומספקת מבט מקיף על התקדמות המחלה:

• סמנים ביולוגיים במחזור:ניטור של פרו-קולגן I, CA125 וחלבון הפעלת פיברובלסטים (FAP) בסרום.

• ניתוח BALF:הערכת-זמן אמת של המיקרו-סביבה המקומית.

• ביופסיית רקמות:דקירות ריאות מונחות באולטרסאונד או CT- לאימות היסטופתולוגי של דרגות פיברוזיס (שווה ערך לניקוד אשקרופט).

Prisys Biotechnologies הקימה פלטפורמה רב-תחומית המשלבת הדמיה-קלינית עם כימות מונעות בינה מלאכותית- כדי לשפר את הערך הניבוי של מחקרי פיברוזיס של NHP.

ניתוח CT כמותי

באמצעות תוכנת Amira ורצפים אנליטיים מיוחדים (למשל, 1.0 x 0.8 HRCT ריאות), Prisys מאפשרת הפיכה של סריקות CT איכותיות לנתונים כמותיים.

• פילוח אוטומטי:פילוח אנטומי מדויק של אונות ריאות כדי לכמת שינויים בנפח וצפיפות רקמות.

• אחוז שינוי פיברוזיס:חישוב אחוז הנפח הפיברוטי ביחס לאונות הבסיס או הבקרה (למשל, מיפוי התקדמות מיום 56 ליום 98).

• ספיגת רדיוטראסר:אינטגרציה עם PET-CT כדי להעריך פעילות מטבולית או מעורבות יעד (באמצעות 18F-FDG או נותני מיקוד ספציפיים לפיברובלסטים-).

תשתית מחקר נשימתית

• AAALAC-Vivarium מוסמך:הבטחת הסטנדרטים הגבוהים ביותר של רווחת בעלי חיים, שהיא קריטית ליציבות של מודלים של מחלות כרוניות.

• יכולת BSL-2:מה שמאפשר מחקר של פיברוזיס בהקשר של החמרות נגיפיות או חיידקיות (למשל, תופעות ריאתיות פוסט-ויראליות).

• צוותים וטרינרים מיוחדים:מומחיות בהתערבויות כירורגיות מורכבות, כולל דקירות ריאות וצינתור כרוני להערכת PK/PD.

פלטפורמת NHP Pulmonary Fibrosis תומכת במספר שלבים של מחזור פיתוח התרופה:

• הערכת יעילות:בדיקה אורכית של תרופות אנטי-פיברוטיות (למשל, אימות Nintedanib) כדי לראות ירידה בנפח הפיברוטי ושיפור בתפקוד הריאות.

• מתן תרופות בשאיפה:אפיון הפרמקוקינטיקה (PK) של מולקולות קטנות מעורפלות או תרופות ביולוגיות ברקמת הריאה לעומת מחזור מערכתי.

• מעורבות יעד (TE):שימוש בהדמיה מולקולרית (PET) או מבחני תפוסת יעד מבוססי- ביופסיה כדי לאשר שהתרופה מגיעה ומתחברת לאתר המיועד שלו (למשל, פעילות TG2 בפיברוזיס כליות/ריאתי).

• IND-הפעלת תמיכה:מתן נתוני נאמנות- גבוהה על בטיחות ויעילות במין רלוונטי תרופתי כדי לתמוך בהגשות רגולטוריות.

העתיד של מחקר נשימתי מבוסס-NHP טמון בהתכנסות של AI וסמנים ביולוגיים-רב-מודאליים.ניתוח התנהגותי-מבוסס בינה מלאכותית(כגון Prisys BehaviorAtlas®) מותאם לזהות שינויים עדינים בפעילות או ב"רוח" המתואמים עם מצוקה נשימתית, ומספק מדד אובייקטיבי לשיפור איכות-ה-חיים. יתר על כן, השילוב שלמהאף-ל-מוח(N2B) ומסלולי מסירה חדשים אחרים מאפשרים לחקור את ההשפעות המערכתיות של טיפולי נשימה על מערכת העצבים המרכזית ומערכות איברים אחרות, מה שמבטיח הבנה הוליסטית של החלון הטיפולי.

צור קשר עם Prisys Biotech