באופן מסורתי,פרמקוקינטיקה (PK)ופרמקודינמיקה (PD)טופלו כשני דיסציפלינות נפרדות בפיתוח תרופות. PK מתאר כיצד הגוף סופג, מפיץ, מבצע חילוף חומרים ומסלק תרופה, בעוד PD מתמקד בהשפעות הביולוגיות הנוצרות מחשיפה לתרופה. בפרדיגמות פיתוח קונבנציונליות, PK נתפס לעתים קרובות רק כמתאר חשיפה, בעוד PD ונקודות קצה קליניות נחשבו לאינדיקטורים האמיתיים של פעילות טיפולית.
עם זאת, עם ההתפתחות המהירה של הרפואה הטרנסציונלית, פיתוח תרופות-מודעת (MIDD) והפרמקולוגיה הכמותית, ההפרדה הקפדנית הזו בין PK ו-PD הופכת למיושנת יותר ויותר.
פיתוח תרופות מודרני מכיר יותר ויותר בכך שנתוני PK אינם רק מדידות של חשיפה מערכתית. במסגרות תרגום רבות, PK עצמו מתפקד כאינדיקטור פרמקודינמי וסמן ביולוגי מאוד אינפורמטיבי-שמשקף ישירות מעורבות יעד, חשיפה לרקמות, פעילות טיפולית, אימונוגניות וסיכון בטיחותי.
עבור תרופות ביולוגיות מורכבות, טיפולים ב-CNS, טיפולים גנטיים ותרופות דיוק ממוקדות במיוחד, PK הוא כעת אחד מהסמנים הביולוגיים בעלי השפעות הקלינית ביותר לאורך כל מחזור חיי הפיתוח.
בְּפריסיס ביוטק, מחקר PK/PD תרגום משולב במספר רב של פלטפורמות פרמקולוגיה שאינן-אנושיות (NHP), כולל מודלים של מחלות CNS, הערכת תרופות ביולוגיות, מתן תרופות מודרך-הדמיה, פרמקולוגיה נשימתית ופיתוח סמנים ביולוגיים מתרגלים. באמצעות מערכות תרגום מתקדמות מבוססות NHP-, Prisys עוזרת לגשר על נתוני חשיפה פרה-קליניים עם תוצאות פרמקודינמיות רלוונטיות מבחינה קלינית.
PK כסמן ביולוגי בפרמקולוגיה תרגום מודרנית
על פי מסגרת BEST (Biomarkers, EndpointS וכלים אחרים) שפותחה על ידי FDA-NIH Biomarker Working Group, סמנים ביולוגיים הם אינדיקטורים שנמדדים באופן אובייקטיבי המשקפים תהליכים ביולוגיים, תהליכים פתוגניים או תגובות להתערבויות טיפוליות.
במסגרת זו, מדידות PK יכולות לתפקד בבירור כסמנים ביולוגיים של תגובה כאשר רמות החשיפה קשורות ישירות ל:
- מעורבות יעד
- יעילות טיפולית
- סיכון רעילות
- עמידות לתרופות
- אימונוגניות
- חדירת רקמות
- תוצאות קליניות
עיקרון הליבה התרופתי לפיו "השפעת התרופה היא פונקציה של ריכוז התרופה באתר הפעולה" מחזק עוד יותר מושג זה. ריכוז התרופה אינו רק מדידה פסיבית של נטייה; לעתים קרובות זהו הייצוג הישיר והכמותי ביותר של עוצמת ההתערבות הטיפולית.
כתוצאה מכך, PK משמש יותר ויותר כגשר תרגום מרכזי המקשר בין מינון, חשיפה, ביולוגיה של מטרה ותגובה קלינית.
מדוע סמנים ביולוגיים של PK חשובים יותר ויותר בביולוגיות ובטיפולים מתקדמים
החשיבות של PK כסמן ביולוגי התבהרה במיוחד בפיתוח של:
- נוגדנים חד-שבטיים
- נוגדנים דו-ספציפיים
- נוגדנים-תסמיני תרופות (ADCs)
- טיפולי תאים וגנים
- טיפולי CNS
- טיפולי RNA
- תרופות ביולוגיות-ארוכות טווח
שיטות טיפוליות אלו מציגות לעיתים קרובות יחסי חשיפה-תגובה מורכבים שלא ניתן לאפיין בצורה מספקת באמצעות מודלים מסורתיים של הפרדת PK- לעומת-PD.
לדוגמה, תרופות ביולוגיות מציגות לעתים קרובות נטיית תרופה-תווכת (TMDD), שבה התנהגות PK לא ליניארית משקפת ישירות את קישור היעד ואת רווית הקולטן. באופן דומה, טיפולי CNS דורשים הערכה תרגום של חשיפה לנוזל מוחי (CSF) כדי להעריך ריכוזי מוח פעילים תרופתית.
אתגרים תרגום כאלה דורשים פלטפורמות הערכה משולבות של PK/PD המסוגלות לשלב:
- ביואנליזה מתקדמת
- הדמיה תרגום
- מודלים של מחלות NHP
- ניתוח סמנים ביולוגיים אורכיים
- הערכה פרמקולוגית-קלינית מקבילה
זה בדיוק המקום שבו פלטפורמות התרגום של NHP מספקות יתרונות משמעותיים על פני מערכות מכרסמים קונבנציונליות.
ב-Prisys Biotech, יכולות פרמקולוגיה תרגום משולבות כוללות MRI, CT, PET-CT, הדמיית DSA, מודלים ממוקדי NHP CNS-, דגימת CSF, הערכת ביולוגיות ומערכות ניתוח התנהגותי-בסיוע בינה מלאכותית התומכות בפרשנות PK/PD טיפולית מרובים.
PK כאינדיקטור פרמקודינמי ישיר בביולוגיה של TMDD
מטרה-תווכת תרופות (TMDD) מייצגת את אחת הדוגמאות המובהקות שבהן PK עצמו הופך לסמן ביולוגי פרמקודינמי.
בפיתוח נוגדנים חד שבטיים, פרופילי חשיפה לא ליניאריים מצביעים לעתים קרובות על:
- קשירת יעדים
- תפוסת קולטן
- רוויה יעד
- דלדול היעד
לדוגמה, נוגדנים נגד-CD20 עשויים להדגים:
- החשיפה העל-פרופורציונלית עולה
- הפחתות חדות במרווח
- רוויה של מסלולי חיסול לא ליניאריים
שינויים אלה ב-PK משקפים ישירות דלדול של תאי מטרה חיוביים ל-CD20 והתקדמות לעבר רוויית קולטן.
במקרים רבים, חתימות PK כאלה רגישות יותר, ניתנות לשחזור וחסכוניות- יותר מאשר מבחני תפוסת קולטן מורכבים (RO).
למחקר ביולוגי תרגומי, במיוחד בדגמי NHPעם דמיון אימונולוגי גבוה לבני אדם, ניתוח PK הופך לפיכך לתחליף אינפורמטיבי מאוד לפעילות פרמקודינמית.
NHP של Prisys Biotechתוֹרַת הַחִסוּןוהמטולוגיה פלטפורמות תומכות בהערכה תרגומית של תרופות ביולוגיות המכוונות למסלולים חיסוניים והמטולוגיים, כולל הערכת PK משולבת, מחקרי קרישה, סמנים ביולוגיים דלקתיים ונקודות קצה פרמקולוגיות מבוססות הדמיה-.
שינויים ב-PK כאינדיקטורים מוקדמים לתגובות נוגדות-לתרופות (ADA).
בפיתוח תרופות ביולוגיות, נוגדנים אנטי--לתרופות (ADA) מתבטאים לעתים קרובות תחילה באמצעות שינויים בפרופילי החשיפה ל-PK לפני אובדן יעילות מדיד.
תגובות ADA עשויות להוביל ל:
- מרווח מוגבר
- חשיפה מערכתית מופחתת
- נטרול של תרופה פעילה
- מעורבות יעד שונה
חשוב לציין, שינויים ב-PK מופיעים לעתים קרובות לפני:
- הידרדרות היעילות הקלינית
- משתנה סמן פרמקודינמי
- ממצאי בטיחות
כתוצאה מכך, ניטור PK אורכי יכול לתפקד כסמן ביולוגי רגיש ביותר להערכת סיכון אימונוגניות.
כאשר מבחני -קשרי ליגנד (LBAs) מתוכננים ללכוד מיני תרופות פעילים תרופתית, הפחתות PK עשויות לשקף גם הפחתה בריכוזי תרופות קושרי יעד- יעילים.
קשר תרגום זה חשוב במיוחד עבור תרופות ביולוגיות, ADCs ותרופות חלבון העוברות מינון חוזר בהתפתחות פרה-קלינית וקלינית.
חשיפה ל-CSF PK כסמן ביולוגי תרגום לפיתוח תרופות CNS
פיתוח תרופות למערכת העצבים המרכזית מציג אתגרים תרגום ייחודיים מכיוון שמדידה ישירה של ריכוזי תרופות בתוך נוזל הביניים של המוח האנושי מתאפשרת לעתים רחוקות.
כתוצאה מכך, מדידות CSF PK נמצאות בשימוש נרחב כסמנים ביולוגיים לחשיפה לאתר יעד של-CNS.
נתוני חשיפה ל-CSFיכול לעזור לקבוע:
- חדירת מחסום דם-
- פוטנציאל מעורבות יעדי CNS
- בחירת מינון תרגום
- חשיפה-יחסי תגובה
- מאפייני התפלגות המוח
עם זאת, הפרשנות דורשת אינטגרציה עם עוצמת התרופה ופרמקולוגיה. יחסי חשיפה נמוכים של CSF/פלזמה אינם מנבאים בהכרח יעילות ירודה אם פעילות התרופה הפנימית נשארת גבוהה מספיק.
מחקר CNS מתקדם מתקדם דורש אפוא הערכה משולבת של:
- CSF PK
- הדמיית מוח
- פרמקולוגיה התנהגותית
- סמנים ביולוגיים להתקדמות המחלה
- ניתוח התפלגות רקמות
Prisys Biotech הקימה פלטפורמות תרגום מיוחדות של CNS בשילובמתן תרופות-מודרך ב-MRI, הדמיה תוך פרוצדורלית, יכולות איסוף CSF, ניתוח התנהגותי מבוסס AI-ומודלים של מחלות נוירולוגיות NHP לתמיכה במחקרי PK/PD של מערכת העצבים המרכזית.
סמנים ביולוגיים של PK במעקב אחר תרופות טיפוליות (TDM)
ניטור תרופות טיפוליות (TDM) הוא אחת הדוגמאות הקליניות המבוססות ביותר לתפקוד PK כסמן ביולוגי ישיר.
לתרופות עם:
- חלונות טיפוליים צרים
- שונות בין מטופלים גבוהה
- קשרי רעילות בחשיפה-
מדידות ריכוז התרופה מנחות ישירות החלטות קליניות.
דוגמאות כוללות:
- טיפול הצלה במתוטרקסט
- טיפול אנטי פטרייתי
- מדכאים חיסוניים
- תרופות אנטי אפילפטיות
- אנטיביוטיקה לטיפול קריטי
בהגדרות אלה, מדידות PK משמשות בו זמנית כ:
- סמנים ביולוגיים של תגובה
- סמנים ביולוגיים בטיחותיים
- כלי מינון מדויק
האינטגרציה ההולכת וגוברת של מודל PK אוכלוסייה וגישות MIDD מחזקת עוד יותר את התפקיד של PK כמרכיב מרכזי ברפואה מדויקת.
אנטי-פרמטרים של PK/PD זיהומי: A Mature PK Biomarker Framework
טיפול אנטי-זיהומי מייצג את אחד ההטמעות המוצלחות ביותר של סמנים ביולוגיים פרמקודינמיים של PK-.
מדדי PK/PD מאומתים כגון:
- AUC/MIC
- Cmax/MIC
- T>MIC
לחזות ישירות:
- חיסול פתוגנים
- דיכוי התנגדות
- הסתברות להצלחה קלינית
פרמטרים אלה מנחים כעת:
- אופטימיזציה של מינון
- נקודות שבירה של רגישות
- אסטרטגיות מינון מדויקות
- טיפול קריטי בטיפול אנטי-מיקרוביאלי
שדה זה מדגים ש-PK אינו קשור רק לתגובה טיפולית-הוא מגדיר אותו כמותית.
מחקר PK translational דורש מודלים רלוונטיים מבחינה קלינית
ככל ששיטות התרופה הופכות למורכבות יותר, מחקר PK translational תלוי יותר ויותר במערכות פרה-קליניות רלוונטיות מבחינה קלינית המסוגלות לשלב:
- פיזיולוגיה כמו אנושית-
- הדמיה מתקדמת
- ביואנליזה אורכית
- התערבות כירורגית
- הערכת סמנים ביולוגיים-בזמן אמת
- דוגמנות תרגום
מודלים של פרימטים לא-אנושיים הם בעלי ערך במיוחד בהקשר זה בגלל הדמיון הקרוב שלהם לפיזיולוגיה אנושית, אימונולוגיה, אנטומיה של מערכת העצבים המרכזית ומטבוליזם של תרופות.
ב-Prisys Biotech, לימודי פרמקולוגיה תרגום נתמכים על ידי:
- מתקני NHP מוסמכים -AAALAC
- מערכות הדמיה-קליניות מקבילות ל-MRI, CT, PET-ו-DSA
- פלטפורמות לאספקת תרופות ב-MRI-
- מודלים של מערכת הנשימה, אימונולוגיה, מערכת העצבים המרכזית, המטולוגיה ומחלות מטבוליות
- יכולות PK/PD תרגום וניתוח סמנים ביולוגיים
- מערכות ניטור התנהגות מבוססות בינה מלאכותית-
הפלטפורמות המשולבות הללו עוזרות לנותני חסות ליצור קשרי חשיפה-חזויים יותר ולשפר את הביטחון התרגומי לפני הכניסה לקליניקה.
מַסְקָנָה
התפיסה ש"PK הוא סמן ביולוגי" כבר לא תיאורטית-הוא כבר מוטבע ברפואה מתרגמת מודרנית ובפיתוח תרופות כמותיות.
מניטור TMDD ו-ADA לחשיפה לתרופות CNS, ניטור תרופות טיפוליות, פרמקולוגיה אנטי--זיהומית ומחקרי פגיעה באיברים, PK התפתח הרבה מעבר לתפקידו המסורתי כמתאר חשיפה פשוט.
כיום, PK משמשת כ:
- סמן ביולוגי תרגום
- אינדיקטור פרמקודינמי
- מנבא תגובה טיפולית
- כלי להערכת בטיחות
- מדריך מינון מדויק
ככל שתעשיית התרופות מאמצת יותר ויותר אסטרטגיות MIDD ורפואה מדויקת, מחקר PK translational ימשיך לשחק תפקיד מרכזי בשיפור יכולת הניבוי הקלינית, אופטימיזציה של בחירת המינון והאצת פיתוח תרופות מוצלח.
עבור תרופות ביולוגיות מתקדמות, טיפולי מערכת העצבים המרכזיים ומחקרי פרמקולוגיה של NHP תרגום, פלטפורמות משולבות להערכת PK/PD, כגון אלה שמספקת Prisys Biotech, הופכות חשובות יותר ויותר לגישור ממצאים פרה-קליניים עם תוצאות קליניות.
שאלות נפוצות
ש: כיצד PK יכול לתפקד כסמן ביולוגי פרמקודינמי?
ת: PK יכול לתפקד כסמן ביולוגי פרמקודינמי כאשר רמות החשיפה לתרופות מתואמות ישירות עם מעורבות המטרה, פעילות טיפולית, רעילות או תוצאות קליניות. בתוכניות ביולוגיות ומרכזיות מערכת העצבים המרכזיות, שינויים ב-PK עצמם משקפים תגובות פרמקולוגיות.
ש: מדוע מודלים של פרימטים לא-אנושיים חשובים למחקר PK/PD תרגום?
ת: מודלים של NHP חולקים קווי דמיון פיזיולוגיים, אימונולוגיים ו-CNS קרובים יותר עם בני אדם מאשר מודלים של מכרסמים, מה שהופך אותם לבעלי ערך רב להערכת PK/PD תרגום, פיתוח תרופות ביולוגיות, מחקרי חשיפה ל-CNS ואימות סמנים ביולוגיים.
ש: כיצד Prisys Biotech תומכת במחקרי PK/PD תרגום?
ת: Prisys Biotech מספקת שירותי פרמקולוגיה מתרגלים משולבים, כולל מודלים של מחלות NHP, הדמיה של מערכת העצבים המרכזית, אספקת תרופות מונחית-MRI, דגימת CSF, הערכת תרופות ביולוגיות, פלטפורמות הדמיה קלינית מתקדמות וניתוח סמנים ביולוגיים של PK/PD תרגום לתמיכה בפיתוח תרופות מודרניות.
