הדמיה של-הפצה ביולוגית של הגוף ב-NHPs|125I SPECT

הבנת היכן מפיץ תרופה בגוף היא חלק מפיתוח תרופות פרה-קליניות. פרמקוקינטיקה של פלזמה יכולה לתאר חשיפה מערכתית, אבל הם לא אומרים דבר לבד על האופן שבו תרכובת מתפשטת על פני רקמות, או כיצד החשיפה הקשורה לרקמות משתנה לאורך זמן.

מחקרי הפצת רקמות מסורתיים עונים על שאלה זו על ידי דגימה סופנית וניתוח ex vivo של איברים שנקטפו. הדמיה מולקולרית מציעה מסלול משלים: שלב רדיונוקליד מתאים במאמר הבדיקה, לאחר מכן הדמיין וכמת את ההפצה הקשורה לנותב- in vivo, וחזור על המדידה באותה חיה במספר נקודות זמן.

מקרה מהסמינר המקוון של Prisys Biotechnologiesהדמיה מולקולרית במודלים של NHP לפיתוח תרופות מתורגמותממחיש את הגישה עם מתן תוך ורידי¹²⁵-תייגתי מאמר בדיקה בפרימטים שאינם-אנושיים (NHPs). המחקר נועד לעקוב אחר התפלגות-כל הגוף לאורך זמן ולהפיק מדידות של רמת האיברים- מנתוני ההדמיה.

המקרה מראה כיצד הדמיה מולקולרית מוסיפה מימד אורכי ומרחבי לעבודת ההפצה הביולוגית הקונבנציונלית, תוך שהיא משאירה את האפשרות של אישור ex vivo פתוחה למחקרים הזקוקים לכך.

החשיפה לתרופות אינה אחידה בכל הגוף. התפלגות לאיברים ורקמות בודדים משפיעה על פעילות תרופתית, מעורבות ביעד, חשיפה מחוץ-למטרה ובטיחות.

זה הכי חשוב עבור שיטות שפעילותם הביולוגית תלויה בלוקליזציה של רקמות. תרופות ביולוגיות, פפטידים, נוגדנים, תרופות המבוססות על נוגדנים, טיפולים בתאים ותרכובות מסומנות רדיו דורשות לעתים קרובות הבנה של האופן שבו החומר המנוהל עובר מהזרימה לרקמות היעד והלא-לרקמות היעד.

PK קונבנציונלי בפלזמה מתאר חשיפה מערכתית באמצעות פרמטרים כגון Cmax, AUC ופינוי. ריכוז הפלזמה, לעומת זאת, אינו מנבא חשיפה לרקמות. שתי תרכובות עם פרופילי PK דומים בפלזמה עשויות להתפזר בצורה שונה מאוד.

מחקרי הפצה ביולוגית מספקים את השכבה החסרה על ידי מענה על שאלה אחרת: לאן הולך החומר המנוהל, וכיצד משתנה האות הקשור לרקמות- עם הזמן?

מחקר פיזור רקמות קונבנציונלי משתמש בנקודות זמן סופיות מוגדרות מראש. בעלי חיים מומתים בכל נקודה, איברים נאספים, וכמות מאמר הניסוי או החומר המסומן ברדיו נכמת ex vivo.

השיטה נשארת מבוססת ובעלת ערך. הוא נותן מדידות ישירות מרקמות שנקטפו, והוא תומך בעבודה במורד הזרם שהדמיה לבדה לא יכולה לספק, כולל אפיון ביוכימי, היסטופתולוגי או תאי מפורט.

המגבלה שלו לעבודה אורכית מובנית בתכנון. כל חיה תורמת בדרך כלל נתוני רקמה בנקודת זמן סופנית אחת, כך שקורס זמן דורש בעלי חיים שונים בנקודות דגימה שונות.

הדמיה מולקולרית משנה את המבנה הזמני של הניסוי. עם מאמר בדיקה מסומן כראוי, ניתן לצלם את אותו נושא שוב ושוב, וליצור רצף של תצפיות במקום מדידות סופניות עצמאיות.

זה בתוך -עיצוב הנושא מניב מידע על ההתפלגות המרחבית של הנותב, הצטברות- הקשורה לאיבר ושינוי האותות לאורך זמן. מקרה הסמינר המקוון של Prisys ממחיש את העיקרון עם כל הגוף.-¹²⁵אני מדמיע ב-NHPs, מתאר הדמיה סדרתית על פני מספר נקודות זמן, כימות ברמת האיברים ותכנון מחקר מיקרו-מינונים.

לזרימת העבודה ארבעה שלבים: בחירת רדיונוקליד, תיוג רדיואקטיבי של מאמר הבדיקה, הדמיה in vivo וניתוח כמותי של נתוני התמונה.

בחירת רדיונוקלידים נובעת מהמאפיינים המולקולריים של מאמר הבדיקה, הקינטיקה הביולוגית הצפויה ושיטת ההדמיה. פלטפורמת ההדמיה המולקולרית המוצגת בוובינר תומכת הן ברדיונוקלידים של PET והן ב-SPECT, כולל¹⁸F, ⁶⁸גא,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵אני, ו^99mTc. רשימות המצגת¹²⁵אני עם מחצית חיים פיזית- של כ-59.4 ימים וממנה פפטידים, חלבונים ונוגדנים בין התרכובות המסומנות הרלוונטיות.

עבור רדיונוקלידים-ארוכים יותר כגון¹²⁵אני, SPECT/CT יכול לדמיין את ההפצה של חומר מסומן ברדיו על פני חלון תצפית מורחב. רדיונוקלידים PET כגון¹⁸F, ⁶⁸גא,⁶⁴Cu, ו⁸⁹Zr מציעים שילובים שונים של מחצית חיים-, רגישות ומאפייני הדמיה, ועשויים להתאים לטווחי זמן ביולוגיים קצרים יותר או בינוניים.

הפקת תמונה היא לא נקודת הסיום. הדמיה מולקולרית כמותית תלויה בכיול, פרוטוקולי רכישה, שחזור, אזור-מ-עניין או פילוח איברים והמרה של פעילות מדודה למדד שניתן לפרש ביולוגית.

מדד אחד בשימוש נרחב במחקר הפצה ביולוגית הוא אחוז מינון מוזרק לגרם רקמה (%ID/g). הוא מבטא רדיואקטיביות הקשורה לרקמות- ביחס לפעילות הניתנת ומתנרמל למסת הרקמה. כאשר נתוני ההדמיה מכוילים כראוי וניתן להעריך נפחים או מסות של איברים, %ID/g נותן מסגרת כמותית להשוואת התפלגות המשויכת לעקבים בין איברים ונקודות זמן.

הדיוק של כמות התמונה-תלויה במספר דברים בו-זמנית: הרדיונוקליד, מערכת ההדמיה, פרמטרי הרכישה והשחזור, תיקון הנחתה ופיזור, פילוח איברים, הליכי כיול ותנאי המחקר. לכן יש לפרש מדידות שנגזרות מתמונות במסגרת האימות של המחקר האישי.

במקרה הוובינר נעשה שימוש במתן תוך ורידי¹²⁵-סימנתי מאמר בדיקה לבדיקההתפלגות רקמת-כל הגוףב-NHPs.

במקום לאסוף רקמות בנקודת זמן סופנית אחת, הדמיה בוצעה במספר נקודות זמן כדי לעקוב אחר החומר המסומן ברדיו לאורך. המחקר הפיק מידע מרחבי על התפלגות-כל הגוף תוך אפשרות תצפית חוזרת על אותם בעלי חיים.

נתוני הדמיה שימשו להערכת אות -משויך לאיבר וכדי לחשב את תוכן התרופה ברמת האיברים- מהספיגה הנמדדת. המקרה ממחיש התפלגות על פני איברים עיקריים ומראה כיצד הדמיה מולקולרית מספקת מידע מרחבי וזמני כאחד שדגימה סופנית קונבנציונלית לבדה לא מספקת בקלות.

שים לב שזה הוצג כדוגמה ליישום של הדמיה מולקולרית, לא כתחליף לניתוח רקמות קונבנציונלי. הערך שלו טמון בהוספת שכבת אורך in vivo למערך ההפצה הביולוגית.

¹²⁵אני מתאים לשאלות ביולוגיות שנמשכות מעבר לחלון הדמיה קצר. מחצית החיים הפיזית הארוכה יחסית- מאפשרת לעקוב אחר חומר מסומן ברדיו לאורך תקופות ממושכות; לוח הזמנים המתאים להדמיה עדיין תלוי בפרמקוקינטיקה של מאמר הבדיקה ובאסטרטגיית התיוג.

הדמיה מולקולרית in vivo מוסיפה יותר מאשר תמונה של הפצת תרופות. ערכו המדעי טמון בשילוב מידע מרחבי עם מדידה חוזרת.

ראשית, הדמיה אורכית עוקבת אחר שינויים באות- הקשורים לרקמות באותו נושא, מה שמפחית את התרומה של השונות בין-בעלי חיים כאשר שינויים זמניים מוערכים.

שנית, הדמיית-כל הגוף מספקת הקשר מרחבי. במקום להגביל את הניתוח לאיברים שנבחרו לאיסוף סופני, תחום ההדמיה מכסה ראייה רחבה יותר לאן עובר החומר המסומן.

שלישית, ניתוח תמונה כמותי מייצר מדידות ברמת האיברים- המשלימות את ה-PK בפלזמה ונתוני ריכוזי רקמות קונבנציונליים. זה עוזר כאשר החוקרים צריכים לחבר חשיפה מערכתית עם חשיפה-לרקמות.

לבסוף, הדמיה יכולה להודיע ​​על התכנון של מחקרים סופניים הבאים. הדמיה אורכית עשויה לזהות איברים או נקודות זמן שמצדיקות אפיון ex vivo מפורט יותר, כך שניתן לבנות דגימה סופנית סביב שאלות ביולוגיות ספציפיות במקום הנחות מוגדרות מראש.

שימושים אלה תואמים את התפקיד הרחב יותר של הדמיה מולקולרית בפיתוח פרה-קליני המתואר בסמינר המקוון, כאשר ההדמיה מכסה הפצה ביולוגית, פרמקוקינטיקה, מעורבות מטרה, פרמקודינמיקה, הערכת יעילות והערכת מינון תרגום.

הדמיה מולקולרית אינה תחליף אוניברסלי לניתוח ביולוגית סופנית.

מדידות שנגזרות-תמונה מייצגות פעילות בתוך נפח הדמיה מוגדר, והן נושאות את הרזולוציה המרחבית והמגבלות הכמותיות של מערכת ההדמיה. להדמיה יש גם יכולת מוגבלת להבחין בלקליזציה חוץ-תאית, סלולרית או תת-תאית של החומר המסומן.

ניתוח Ex vivo מספק מדידות רקמות ישירות וניתן לשלב אותם עם היסטופתולוגיה, אוטורדיוגרפיה, ביואנליזה או מבחני רמת רקמה- אחרים. שיטות אלה נותרות הכרחיות כאשר נדרש ריכוז רקמה סופי או אפיון מכניסטי.

בפועל משתמשים בשניהם ברצף או ביחד. הדמיה מולקולרית אורכית מאפיינת את התפלגות-כל הגוף ומסמנת את האיברים ונקודות הזמן החשובים; לאחר מכן, קבוצה סופנית ממוקדת מספקת מדידות רקמות ישירות ואפיון מכניסטי עמוק יותר.

עיצוב משולב מסוג זה מחלץ מידע נוסף מכל חיה תוך שמירה על החוזקות האנליטיות של שיטות ex vivo.

בחירת רדיונוקלידים צריכה לעקוב אחר השאלה הביולוגית, לא את אופן ההדמיה בלבד.

רדיונוקלידים PET קצרים-כגון¹⁸F מתאימים לתהליכי קשירה- פרמקוקינטיים מהירים או קולטן. רדיונוקלידים PET-ארוכים יותר, כגון⁸⁹Zr יכול להיות שימושי להפצה איטית של תרופות ביולוגיות, בעוד SPECT רדיונוקלידים כגון¹²⁵אני מספק חלונות תצפית מורחבים עבור תרכובות מסומנות כהלכה.

הפלטפורמה המתוארת בסמינר המקוון מכסה את הפאנל המלא של PET ו-SPECT המפורטים לעיל. המצגת גם מדגישה שבחירת איזוטופים שייכת לאותו דיון כמו מאפייני התרכובת והיישום המיועד.

עבור מחקרי NHP, שיקולים נוספים כוללים יציבות תיוג, שימור הפעילות הביולוגית של מולקולת האם, פעילות ספציפית, טוהר רדיוכימי, קינטיקה צפויה של רקמות, חשיפה לקרינה, רגישות הדמיה והיתכנות של הרדמה והדמיה חוזרות.

הדמיה מולקולרית כמותית מחברת חשיפה פרה-קלינית עם קבלת החלטות-מתורגמות.

הסמינר המקוון מציג הדמיה של-הפצה ביולוגית של הגוף כמקור מידע להערכת-חשיפה של רקמות, מודלים של PK, שיקולים אלומטריים וראשונים-ב-בחירת מינון אנושי.

התייחס ליישומים אלה כחלק ממערך נתונים תרגומי משולב, לא כקובעים עצמאיים של מינון קליני. מידע על חשיפה-מתמונה הוא אינפורמטיבי ביותר לצד PK קונבנציונלי, פרמקולוגיה, מעורבות יעד, בטיחות וראיות לא קליניות אחרות.

הערך התרגום מסתכם בחיבור בין שלושה מימדים של חשיפה: חשיפה מערכתית הנמדדת בדם, חשיפה מרחבית הנצפית על פני רקמות ושינוי זמני בסיגנל הקשור לרקמות-.

Prisys Biotechnologies משלבת את אשירות הדמיה בהפצה ביולוגיתלפלטפורמת המחקר התרגומי NHP שלה, שם היא תומכת במחקרים בהפצה ביולוגית, חשיפה למערכת העצבים המרכזית, מעורבות מטרה, התקדמות המחלה והערכה פרמקודינמית.

הפלטפורמה משלבת יכולות תיוג רדיו עם הדמיה של-בעלי חיים PET/CT ו-SPECT/CT גדולים. החומרים הוובינר מתאריםייצור נותב PET/SPECTותיוג עבור מולקולות קטנות, פפטידים, חלבונים, מקרומולקולות, ננו-חומרים ונוגדנים, לצד יכולות הדמיה רב-מודאלית של בעלי חיים- גדולים.

במסגרת מחקרי NHP, ניתן לשלב הדמיה מולקולרית עם הערכות פרמקולוגיה קונבנציונלית והערכות PK/PD, תוך הוספת מידע מרחבי משלים מבלי לגרום לכל תצפית אורכית להיות תלויה באיסוף רקמות סופניות.

פלטפורמת ההדמיה הרחבה יותר של Prisys כוללת MRI, CT, DSA ושיטות הדמיה-קליניות מקבילות אחרות, התומכות בהערכה אורכית על פני מספר תחומים טיפוליים.

הדמיה מולקולרית-של הגוף נותנת קריאה כמותית ואורכית על הפצה ביולוגית של תרופות בפרימטים לא-אנושיים. ה¹²⁵אני המקרה בפריסיסמעבר לאנטומיהסמינר מקווןמראה כיצד הדמיית SPECT סדרתית עוקבת אחר חלוקת תרופות מסומנות ברדיו על פני הגוף ויוצרת מידע ברמת האיברים- מאותן חיות.

זה לא מסיר את הצורך בניתוח ex vivo קונבנציונלי. זה מוסיף שכבה משלימה של נתונים מרחביים וזמניים שמחזקת את האופן שבו מחקרי הפצה ביולוגית מתפרשים ומתוכננים.

לפיתוח תרופות תרגום, שילוב של הדמיה אורכית עם PK סיסטמי, ניתוח רקמות ונקודות קצה פרמקודינמיות נותן תצוגה משולבת יותר של חשיפה לתרופה ממתן לרקמת המטרה.

צור קשר עם Prisys Biotech