1. הקדמה
נוגדנים-תרופתיים (ADC) מורכבים משלושה מרכיבים עיקריים: הנוגדן, התרופה (המכונה לעתים קרובות המטען או רעלן-מולקולה קטן), והמקשר. ADCs פועלים על ידי שימוש בזיקה הספציפית של הנוגדן לאנטיגן מטרה כדי להעביר את ה-ADC לאתר המטרה. לאחר הקישור לאנטיגן, ה-ADC מופנם על ידי תא המטרה, כאשר המטען משתחרר כדי להפעיל את ההשפעות הציטוטוקסיות שלו, ולחסל את התא הממוקד.
Prisys Biotech מתמחה במחקר פרמקולוגי פרה-קליני עם מקוק Cynomolgus, ומציעה מחקרים מקיפים בבעלי חיים גדולים- המספקים תובנות קריטיות לגבי התנהגות ויעילות התרופות. מינוף טכנולוגיה מתקדמת ומומחיות ב-ADCפרמקוקינטיקה (PK)ופרמקודינמיקה (PD), Prisys Biotech תומכת בתהליך פיתוח התרופה בכך שהיא מאפשרת הערכה מדויקת של הפצת תרופות, חילוף חומרים וסילוק, ומסייעת להאיץ את המעבר מממצאים פרה-קליניים להצלחה קלינית.
מכיוון שתרופות ADC שונות מנוגדנים חד שבטיים (mAbs) והן ניתנות בדרך כלל תוך ורידי (IV), מסמך זה אינו דן במאפייני ספיגה ובמקום זאת מתמקד בהפצה ובחיסול של ADCs.
2. הפצת תרופות ADC
מכיוון ש-ADC מורכבים בעיקר ממבנה נוגדנים, מאפייני ההפצה שלהם דומים במידה רבה לאלו של נוגדנים עירומים. שלושה גורמים עיקריים משפיעים על התפלגות ה-ADC: הפצה ספציפית-מתווכת מטרה, זרימת נוזל הסעה בין פלזמה, נוזל רקמה ולימפה, והתכונות הפנימיות של ה-ADC עצמו.
יעד הפצה-מתווכת: תהליך זה מושפע בעיקר מביטוי אנטיגנים מטרה ומקצב האנדוציטוזיס. באופן אידיאלי, ביטוי אנטיגן היעד צריך להיות שונה באופן משמעותי בין רקמות גידול ורקמות נורמליות כדי לשפר את היעילות הטיפולית ולמזער את הרעילות.
זרימת נוזל הסעה: בשל משקלם המולקולרי הגדול (~150 kDa), ADCs נשארים בכלי הדם זמן קצר לאחר המתן, ומגיעים לנפח הפצה- יציב (Vss) בסביבות 0.2 ליטר/ק"ג.
מאפיינים מהותיים של ה-ADC: גודל מולקולרי, מטען והידרופוביות כולם משפיעים על יכולת ה-ADC לחצות נקבוביות נימיות. ערכי DAR גבוהים (יחס בין תרופה-ל-נוגדנים), בדרך כלל מעל 4, עשויים להגביר את שיעורי פינוי הפלזמה ואת התפלגות הכבד.
3. חיסול תרופות ADC
חיסול ADC הוא מורכב, בהתחשב בהרכבו המבני של נוגדנים, מקשר ומטען. מנגנוני מפתח כוללים:
3.1 מיקוד-מתווך: לאחר קשירה עם אנטיגנים משטח הממברנה, ADCs עוברים אנדוציטוזיס -מתווכת קולטן ופירוק ליזוזומלי. שיעורים אנדוציטיים גבוהים יותר מקלים על יעילות התרופה על ידי הפעלת הפנמת ADC ושחרור מטען.
3.2 אינטראקציה של קולטן FcRn: הקולטן ל-FcRn מגן על ה-ADC מפני פירוק בתוך תאים, מאריך את מחצית החיים של-הפלזמה ויכול לשפר את ההשפעות של -נוגדנים בתיווך ADC-תלויים בציטוטוקסיות תאית (ADCC).
3.3 יציבות קישור: קישורים מסווגים כניתנים לפירוק או לא-ניתנים לפירוק, משפיעים על מנגנוני שחרור מטען ומשפיעים הן על היעילות והן על הרעילות. קישורים ניתנים לפירוק מסתמכים על הבדלי pH או אנזימים ספציפיים, בעוד שמקשרים שאינם ניתנים לפירוק משחררים מטענים רק עם פירוק נוגדנים.
3.4 דינמיקת מטען: לאחר שחרור, המטענים עשויים להתפזר בחופשיות או להישאר מקומיים. מטענים שהם מצע של מעבירי זרימה, כגון P-glycoprotein, עשויים לדרוש שינויים כדי להגביר את השמירה בתוך תאי המטרה.
4. מסקנה
מאמר זה הציג את מנגנוני ה-ADME ואת גורמי ההשפעה של תרופות ADC, מתוך הכרה שדרוש מחקר נוסף כדי להבין את המנגנונים הללו במלואם, בשל החידוש היחסי של תרופות ADC בהשוואה לתרופות-מולקולות קטנות.
עם מתקנים-מתקדמים וצוות מנוסה בפרמקולוגיה של-בעלי חיים גדולים, Prisys Biotech נותרה בחזית שירותי המחקר הפרה-קליניים. מחקרי ה-PK ו-PD שלנו, במיוחד עם פרימטים לא-אנושיים, מציעים פלטפורמה שלא יסולא בפז לקידום ADC ותרופות ביולוגיות אחרות. אנו מזמינים אותך ללמוד עוד על היכולות שלנו וכיצד אנו יכולים לתרום לתוכניות פיתוח התרופות שלך עם תובנות אמינות- מבוססות נתונים.
