נוגדנים-תרופתיים (ADCs) פועלים על ידי מיקוד ספציפי לאנטיגנים של פני תאי הגידול באמצעות נוגדנים חד שבטיים (mAbs). רכיב הנוגדן מקל על זיהוי סלקטיבי של תאי גידול, ובאמצעות אנדוציטוזיס -מתווכת קולטן, מאפשר ל-ADC להיכנס לתאי גידול. בפנים, תרופות מולקולות קטנות- משתחררות על ידי הידרוליזה או מחשוף אנזימטי כדי להרוג תאי גידול. חיוני לבצע מחקר והערכה פרמקודינמיקה בהתבסס על התכונות המבניות וההיבטים הטכניים של ADCs.
Prisys Biotech מתמחה במחקר פרמקולוגי פרה-קליני באמצעות -אכילת מקוק סרטנים כמודל. אנו מציעים מחקרים מקיפים בבעלי חיים- המספקים נתונים חשובים על התנהגות ויעילות תרופות. ניצול טכנולוגיה מתקדמת ומומחיות בנוגדנים-תרופת תרופות (ADC)פרמקוקינטיקה (PK)ופרמקודינמיקה (PD), Prisys Biotech תומכת בתהליך פיתוח התרופות. המחקרים שלנו מאפשרים הערכה מדויקת של הפצת תרופות, חילוף חומרים וסילוק, מה שמקל על המעבר ממחקר פרה-קליני לניסויים קליניים.
1. הערכה של יעילות מיקוד ADC
היְעִילוּתשל ADCs מסתמך במידה רבה על מנגנון האספקה הממוקד של רכיב ה-mAb. צימוד עם מקשר ומולקולות תרופות עשוי לשנות את הזיקה של ה-mAb לאתרי יעד, מה שהופך את יעילות המיקוד הכוללת לקריטית בפיתוח ADC. מומלץ לבצע הערכה יסודית תוך שימוש בשיטות חוץ גופיות והן שיטות in vivo. במבחנה, שיטות כמו Biacore, ELISA תחרותית וציטומטריית זרימה יכולות למדוד את זיקת הקישור של ADC לאנטיגנים מטרה. In vivo, מודלים של גידולים המבטאים רמות גבוהות של אנטיגן היעד יכולים להעריך את התפלגות ADC ברקמות הגידול, וניתן להשתמש בשיטות חלופיות (למשל, בדיקות אימונו מסויגות רדיואקטיביות) אם ELISA סטנדרטי אינו אפשרי. קבוצות בקרה עם תאים-שליליים של אנטיגן או ADC לא-ספציפיים, כמו גם הכללה של קבוצת תרופות-קטנה של מולקולות, מאמתות עוד יותר את מאפייני המיקוד של ADC.
2. הערכה של ADC-אנדוציטוזיס של תאי גידול מתיווך
עבור חלק מה-ADCs, היעילות תלויה באנדוציטוזיס המושרה של המצומד, תהליך המעוצב על ידי גורמים כמו סלקטיביות אפיטופים של אנטיגן, זיקה מחייבת ודרכי הובלה תוך תאי. פיתוח תרופות- מוקדם צריך לזהות את ה-ADCs המתאימים ביותר לאנדוציטוזיס. יש להעריך קינטיקה של אנדוציטוזיס באמצעות שיטות כמו ציטומטריית זרימה או מיקרוסקופיה אימונופלואורסצנטית קונפוקלית. בנוסף, פרמקוקינטיקה תאית, השוואה בין רמות-מולקולות קטנות של תרופות בין תאים-חיוביים לאנטיגן-שליליים, עוזרת לקבוע את יעילות האנדוציטוזיס. עבור ADCs יעיל ללא אנדוציטוזיס, ניתן להשמיט שלב הערכה זה.
3. בחינת השפעות נגד גידולים של ADC
בדיקת יעילות ADC נוגדת גידולים עוקבת אחר שיטות דומות במבחנה ו-in vivo לתרופות אחרות נגד סרטן. עיצוב ניסוי, במיוחד קבוצות בקרה, הוא המפתח. בקרות מוצעות כוללות קבוצת mAb-בלבד כדי להעריך אם ADC מציע השפעות אנטי-גידול מעולות, קבוצת ADC לא רלוונטית לבדיקת סגוליות היעד, וקבוצת ביקורת קטנה-מולקולות עם שקילות מולארית ל-ADC היעד. מומלץ לבצע ניסויים מקדימים מקיפים כדי להבטיח עיצוב מחקר יעיל לבדיקות אנטי-גידולים in vivo ו-in vitro.
4. הערכת נוגדנים-תפקודי אפקטים מתווכים של ADCs
תת-סוגים שונים של IgG מציעים פונקציות אפקטוריות משתנות, כאשר IgG1 ידוע בהשפעות ציטוטוקסיות מתווכות-תלויות של נוגדנים-(ADCC) והשפעות ציטוטוקסיות משלימות (CDC), בעוד ש-IgG2 ו-IgG4 חלשות יותר. ADCs הדורשים השפעות אנטי-גידול משופרות מתפקודים אפקטורים, או כאלה שצריכים להימנע מרעילות פוטנציאלית-למטרה, צריכים להעריך את הפונקציות המתווכות ב-Fc-, במיוחד אם הצמידה עשויה לשנות את הפונקציות הללו. בדיקת תפקוד האפקטור היא חיונית במקרים שבהם mAbs עירומים מציגים פעילות Fc, אם כי פונקציות האפקטור בדרך כלל לא מניעות את יעילות ADC באופן משמעותי.
5. הערכה של ADCs הממקדים לגידול-אנטיגנים משויכים בתאי גידול שאינם-
ADCs מסוימים מכוונים לאנטיגנים הקשורים לגידול- שאינם מתבטאים על תאי גידול אלא על כלי דם או סטרומה קשורים, הדורשים גישות הערכה ייחודיות. מבחני עיכוב שגשוג תאי חוץ גופיים עשויים שלא להיות מתאימים. במקום זאת, מומלצים מבחני המבוססים על מנגנון התרופה, כמו עיכוב שגשוג HUVEC או בדיקות אנגיוגנזה של ממברנה כוריואלנטואית, להערכת ADCs נוגדות אנגיוגנזה. כאשר אנטיגני היעד הם ספציפיים לאדם-, יש להשתמש בשיטות חלופיות, כגון מולקולות פונדקאיות או מודלים של בעלי חיים מואנשים, לצורך הערכה פרמקודינמית.
Prisys Biotech שומרת על מתקנים- באיכות גבוהה ומעסיקה צוות מנוסה בפרמקולוגיה של-בעלי חיים גדולים, הממצב אותנו כספק של שירותי מחקר פרה-קליני. מחקרי ה-PK וה-PD שלנו, במיוחד אלה שנערכו עםפרימטים לא-אנושיים, מציעים פלטפורמה חשובה לפיתוח ADCs ותרופות ביולוגיות אחרות. אנו ממליצים לך לחקור את היכולות שלנו ולגלות כיצד אנו יכולים לתמוך בתוכניות לפיתוח התרופות שלך עם תובנות חזקות- מבוססות נתונים.
