בחינת מסלולים פוטנציאליים לביולוגים להיכנס למוח

Prisys Biotech, שהוקמה בשנת 2011, היא CRO המתמחה במודלים של מחלות לא-אנושיות (NHP).. אנו מציעים פתרונות מקיפים עבורמחקרי פרמקולוגיה ויעילות, הערכות בטיחות, מחקר סמנים ביולוגיים ואימות מושגי מנגנון. תוך שימוש במודלים של בעלי חיים הייחודיים שלנו, כולל NHPs, כלבי ניסוי, אנו מספקים תוצאות חזקות וחיזוי המשפרות משמעותית את פוטנציאל התרגום של מחקר ביו-רפואי, ומפחיתות את הסיכון לכשלים ביישום קליני.

מחסום הדם-המוח (BBB) ​​הוא מכשול עיקרי המונע מתרופות לחדור אלמערכת העצבים המרכזית (CNS)מהפריפריה. ה-BBB, המורכב בעיקר מנימים במוח, מווסת את איזון היונים והובלת חומרים מזינים תוך שהוא פועל כמחסום מפני חומרים מזיקים אקסוגניים. נימים אלו נוצרים על ידי תאי אנדותל מיקרו-וסקולריים במוח, מוקפים בפריציטים וברצועה בסיסית בעובי של 30-40 ננומטר, ומכוסים על ידי רגלי קצה אסטרוציטיות ליד נוירונים.

למרות שה-BBB מבטא מספר חלבוני טרנספורטר וקולטנים, מסלולים אלו מיועדים בעיקר להובלת חומרי הזנה. חומרים מסיסים במים יכולים להיכנס דרך מסלולים פר-תאיים, בעוד שחומרים מסיסים בשומנים- יכולים להתפזר באופן פסיבי או להיות מועברים באופן אקטיבי על ידי חלבוני תחבורה. שיטה משמעותית לחציית BBB היא רצפטור -מתווכת (RMT), שבה חומרים אנדוגניים כמו ברזל/טרנספרין, אינסולין וליפופרוטאינים נכנסים למוח. עם זאת, רוב המולקולות הקטנות וכמעט כל המולקולות הגדולות נאבקות בדרך כלל לחצות את ה-BBB עקב צמתים הדוקים וחלבוני טרנספורטר ABC.

קולטן טרנספרין (TfR)

לקולטן טרנספרין שני תת-סוגים: TfR1 ו-TfR2. TfR1 מתבטא באופן סלקטיבי מאוד בתאי אנדותל נימי מוח ומקל על אנדוציטוזיס טרנספרין (Tf) וטרנסציטוזיס. המכונה CD71, TfR1 הוא גליקופרוטאין טרנסממברני מסוג II הנוצר על ידי שתי יחידות משנה של 90 kDa המחוברות בקשרי דיסולפיד. TfR2 קושר גם Tf במחזור, אך תפקידו הפיזיולוגי הוא לשמור על רמות ברזל ולא על ספיגת ברזל תאית. ליגנדים ל-TfR, מערכות אספקה ​​כמו ליפוזומים או ננו-חלקיקים, ונוגדנים ספציפיים לקולטן יכולים לחצות את BBB דרך המסלול הזה.

לדוגמה, נוגדני טרנספרין של עכברוש -מצומדים -מתומנים רדיואקטיביים שימשו להדמיית גידולי מוח. מחקרים על נוגדנים דו-ספציפיים המכוונים ל-TfR ו-BACE1 (-secretase-1) למחלת אלצהיימר מצאו כי זיקה גבוהה יותר ל-TfR הובילה ליותר TfR להיכנס לליזוזומים ולהתפרק. לכן, זיקה אופטימלית ל-TfR חיונית לאספקה ​​יעילה של נוגדנים למוח, להגברת החשיפה של אתר היעד.

קולטן אינסולין (IR)

בנוסף לביטוי גבוה בכבד ובמעיים, הקולטן לאינסולין קיים גם ב-BBB, המשמש כדרך העיקרית לחדירת אינסולין למוח. באופן דומה, תרופות או מולקולות אחרות עלולות להיכנס למוח דרך הקולטן הזה, בתנאי שהן יכולות להיקשר אליו.

לדוגמה, פפטיד מסומן רדיואקטיבי A 1-40 המצומד עם נוגדן קולטן לאינסולין העלה את ריכוז הפפטידים במוח בקופי רזוס בהשוואה לנוגדנים לא מצומדים. בנוסף, גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) המצומד עם נוגדן קולטן אינסולין הראה ריכוז מוגבר מוגבר בקופי רזוס. גישה זו העבירה בהצלחה -L-iduronidase למוח לטיפול ב-mucopolysaccharidosis, הפרעת אחסון ליזוזומלית.

קולטן ליפופרוטאין בצפיפות-נמוכה (LDLR)

LDLR, חלבון רב תכליתי, מתבטא בנימי המוח. LDL או ליפופרוטאינים אחרים המכילים ApoB100 או ApoE יכולים להיקשר ל-LDLR, מה שמקל על קליטה תאית של שומנים. תהליך זה, המכונה מסלול קולטן LDL, מאפשר להעביר מולקולות גדולות על פני תאי האנדותל במוח.

מחקרים אחרונים הראו ש-siRNA מצומד-לכולסטרול המכוון ל-OAT3 mRNA, המוטבע בליפופרוטאין אנדוגני, העביר בהצלחה siRNA למוח בעכברים, מה שמספק גישה אפשרית להשתקת גנים למחלות מוח.

קולטן ליפופרוטאין בצפיפות-נמוכה-חלבון קשור 1 (LRP1)

LRP1, דומה במבנה ובתפקוד ל-LDLR, מעביר ליגנדים על פני BBB, כולל חלבון A, מפעיל פלסמינוגן רקמות, Apo-E2 ו-Apo-E3. LRP1 מתווך זרימת חלבון מהמוח, מה שהופך אותו למטרה פוטנציאלית לטיפול במחלות נוירודגנרטיביות.

קולטן לפטין (LepR)

לפטין, הורמון פפטיד המורכב מ-167 חומצות אמינו, מווסת את משקל הגוף על ידי קישור לקולטני לפטין בגרעין הקשתי וחציית BBB דרך טרנסציטוזיס. נזק או אובדן של קולטני לפטין עלולים להוביל להשמנה. חוקרים העבירו בהצלחה ננו-חלקיקים מצומדים עם חומצות אמינו מפתחות ברצף לפטין למוח במכרסמים.

רצפטור למוצרי קצה מתקדמים גליקציה (RAGE)

RAGE, קולטן טרנסממברנלי של אימונוגלובולינים בגודל 35 kDa, מתבטא באופן נרחב בתאים שונים, כולל תאי אנדותל, תאי שריר חלק ונוירונים. RAGE יוצר אינטראקציה עם חלבון A, מתווך את ההובלה שלו על פני BBB. שלא כמו LRP1, שמקל על פליטת חלבון A, RAGE מעביר את A מהפריפריה אל המוח.

קולטן נבלות (SR)

התגלה במקרופאגים, SR מתווך את הספיגה והפירוק של LDL שונה. SR מתבטא בתאי אנדותל מיקרו-וסקולריים במוח, מה שמקל על ספיגת הפוליאניונים כמו חלבונים סוציניליים. SR I ו-II מתבטאים במיקרו-כלי מוח, כאשר SR I מתווך ספיגת ויטמין E בחזירים.

מַסְקָנָה

ה-BBB מגן על המוח על ידי מניעת כניסת חומרים מזיקים, תוך שהוא מאפשר לחומרים מזינים חיוניים לעבור דרכם. טרנסציטוזיס -מתווך באמצעות רצפטורים מציע דרכים פוטנציאליות של תרופות ביולוגיות להיכנס למוח. על ידי צימוד קולטנים רלוונטיים כמו טרנספרין או פיתוח נוגדנים ופפטידים ספציפיים לקולטן, החוקרים יכולים לנצל את המסלולים הללו להעברת תרופות. בעוד TfR ו-IR הם הקולטנים הנחקרים ביותר לאספקת תרופות CNS, קולטנים אחרים כמו LRP1, LRP2, LepR, RAGE ו-SR גם הם בעלי פוטנציאל, אם כי עם יותר אתגרים.

פיתוח תרופות עבורמחלות CNSנותר קשה, עם מעט פריצות דרך בטיפול במצבים כמו מחלת אלצהיימר וגליומות. טרנסציטוזיס -מתווך באמצעות רצפטורים היא אסטרטגיה מבטיחה, והתקדמות בטכנולוגיות אספקה ​​עשויה לסלול את הדרך לטיפולים חדשים להפרעות במערכת העצבים המרכזית.

Prisys Biotech מציעה מתקדמיםמודלים של מחלות NHPושירותים מקיפים במחקרי פרמקולוגיה ויעילות של בעלי חיים גדולים כדי לתמוך במאמצי המחקר והפיתוח שלך. הניסיון הרב והמודלים החדשניים שלנו מבטיחים תוצאות חזקות וחיזוי, ומשפרות את פוטנציאל התרגום של המחקר הביו-רפואי שלך. לפרטים נוספים, אנא בקר באתר האינטרנט שלנו.