מנקודות מבט אנטומיות ופיזיולוגיות, חזירים מיניאטוריים חולקים קווי דמיון משמעותיים עם בני אדםלב וכלי דם, שתן, מערכות דרמטולוגיות ועיכול. חזירים נוצלו ביעילות התרופה,פרמקוקינטיקה (PK), טוקסיקולוגיה והערכת מכשור רפואי במשך עשרות שנים. עם זאת, גודלם הגדול של חזירים ביתיים מסורתיים הציב אתגרים תפעוליים, לפיתוח של גזעים קטנים יותר, או חזירים מיניאטוריים, שקל יותר לטפל בהם, בטוחים יותר וחסכוניים יותר-. גזעי חזירים מיניאטוריים נפוצים כוללים יוקטן, הנפורד, סינקלייר וגטינגן. בנוסף, פותחו חזירים מיניאטוריים מהונדסים גנטית הנושאים גנים כבדים של שרשרת 1, 4 ו-של שרשרת קלה של אנושיים כדי להפחית את הסיכונים האימונוגניות לנוגדנים אנושיים או אנושיים לחלוטין.
שימוש במחקרים לא קליניים
בהשוואה לכלבים ופרימטים לא אנושיים (NHPs)כמו קופי cynomolgus, השימוש בחזירים מיניאטוריים בפיתוח תרופות לא קליניות הוגבל, בעיקר למחקרי מתן תרופות דרך העור. מחקרים כבר בשנת 2010 העלו שחזירים מיניאטוריים יכולים להחליף כלבים או NHPs במחקרי רעלנות לא קליניים. עד 2014, השימוש בהם הוגבל בעיקר לאספקה טרנסדרמלית של מולקולות קטנות- והערכות בטיחות קרדיווסקולרית. ניתן לייחס את היישום המוגבל בתרופות ביולוגיות למחסור בנתוני רקע, ריאגנטים, סמנים ביולוגיים ותחולה מוגבלת במחקרי רעילות התפתחותית.
עם זאת, סקר משנת 2020 גילה ש-80% מהחברות שקלו חזירים מיניאטוריים לבדיקת בטיחות-קטנה מולקולות לא-קליניות, ורבות העריכו גם את השימוש בהם בפרויקטים ביולוגיים. מגיפת COVID-19 הדגישה אתגרים באספקה ובעלות של NHP, להגברת העניין בחזירים מיניאטוריים. בשנת 2022, ה-FDA פרסם הנחיות המציעות מינים חלופיים שאינם מכרסמים למחקרי טוקסיקולוגיה כלליים אם הצדקה מדעית. מנקודת מבט אתית בעלי חיים, חזירים מיניאטוריים הם גם בחירה מועדפת על פני NHPs.
מגמות עדכניות ותובנות תעשייה
מחקר שנערך לאחרונה, שפורסם בהזדמנויות ואתגרים לשימוש במיני חזירים בפיתוח פרמצבטי לא קליני, סקר 21 חברות בשנים 2017–2022. ממצאים הראו שכ-50% מהחברות השתמשו בחזירים מיניאטוריים במחקרים פרמקודינמיים, בעוד שמעל 75% העסיקו אותם במחקרי PK וטוקסיקולוגיה-עלייה משמעותית בהשוואה לסקרים קודמים.
חזירים מיניאטוריים משמשים בעיקר במחקר מולקולות קטנות-, ואחריהם פפטידים וחלבונים קטנים, ולפחות בחלבונים גדולים או תרופות נוגדנים.
אתגרים ומגבלות
אתגרים מרכזיים עם חזירים מיניאטוריים כוללים:
- דרישות מאמר לבדיקה:חזירים מיניאטוריים דורשים 60% יותר מאמר בדיקה מאשר כלבי ביגל עבור מציאת טווח-מינון ומחקרים המאפשרים IND-, ועד פי שניים עבור מחקרים ארוכי טווח של טוקסיקולוגיה-. עם זאת, עבור פרויקטים רבים, זה אינו אוסר עקב הכנה מספקת של דגימות קליניות.
- חוסר ריאגנטים ספציפיים:המחסור של ריאגנטים לרעילות חיסונית או מחקרים על פתולוגיה מולקולרית עלול לעכב הערכות, אם כי חברות מפתחות יותר ויותר ריאגנטים המותאמים לחזירים מיניאטוריים.
- חוסר בנתוני רקע:נתוני בקרה היסטוריים עבור חזירים מיניאטוריים הם פחות מקיפים מאשר עבור כלבים או קופי cynomolgus. עם זאת, השימוש הגובר בחזירים מיניאטוריים מקל בהדרגה על בעיה זו.
- אתגרי העברת שליה:מולקולות גדולות בדרך כלל אינן חוצות את השליה בחזירים מיניאטוריים, מה שמסבך את מחקרי רעילות הרבייה. פתרונות פוטנציאליים כוללים מחקרים במכרסמים מהונדסים גנטית או גישות מולקולריות חלופיות.
יתרונות
למרות האתגרים, חזירים מיניאטוריים מציעים מספר יתרונות:
- דמיון פיזיולוגי:מערכות הלב וכלי הדם, המטבוליות, הדרמטולוגיות והמערכת העיכול שלהם מחקות באופן הדוק את אלה של בני אדם, מה שהופך אותן למתאימות למחקרי מחלות אנושיות שונות.
- שיקולים אתיים:חזירים מיניאטוריים מקובלים יותר מבחינה אתית בהשוואה ל-NHPs.
- פרקטיות בטוקסיקולוגיה לנוער:גודל ההמלטה הגדול יותר שלהם ובגרות מינית מהירה יותר (4-7 חודשים) מפחיתים את הביקוש לבעלי חיים בהריון.
- יישום בטיפולים חדשים:חזירים מיניאטוריים שימשו בהצלחה בניסויים להשתלות איברים אנושיים, כולל השתלות לב ועור.
תיאורי מקרה
מספר יישומים מוצלחים של חזירים מיניאטוריים במחקרים לא קליניים מדגישים את הרבגוניות שלהם:
- תרופה-מולקולה קטנה לטרשת עורקים:לאחר שכלבי ביגל הראו ניוון קליפת יותרת הכליה עקב גורמים-ספציפיים למין, וקופי cynomolgus לא הצליחו להשיג חשיפה נאותה, חזירים מיניאטוריים שימשו כמין העיקרי שאינו מכרסם, שקיבלו אישור רגולטורי.
- מעכב אינסולין/PCSK9 כפול-:חזירים מיניאטוריים הפגינו סובלנות טובה יותר וחשיפה גבוהה יותר מקופי cynomolgus, והפכו למין המועדף למחקרי טוקסיקולוגיה.
- טיפול חלבון רקומביננטי:חזירים מיניאטוריים הראו פעילות פרמקולוגית דומה לבני אדם ומכרסמים, ותמכו בבחירתם כמין העיקרי שאינו מכרסם למרות בדיקה רגולטורית.
מַסְקָנָה
בעוד שלחזירים מיניאטוריים יש מגבלות, כמו דרישות גבוהות יותר של מאמרי בדיקה ונתונים היסטוריים מוגבלים, הדמיון הפיזיולוגי שלהם לבני אדם והיתרונות המעשיים הופכים אותם לחלופה מבטיחה במחקר לא קליני. בניית פלטפורמת מחקר חזקה עבור חזירים מיניאטוריים יכולה לבסס יתרון תחרותי ולסלול את הדרך לאימוץ רחב יותר בעתיד.
