שאיפה היא דרך הניהול העיקרית של מחלות בדרכי הנשימה כגון אסטמה ומחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), מכיוון שהיא מספקת תרופות ישירות לריאה תוך הפחתת חשיפה מערכתית. שלא כמו תרופות דרך הפה או הזרקה, טיפולים בשאיפה מיועדים בעיקר לפעולה ריאתית מקומית, ולכן הערכה פרמקוקינטית צריכה להתמקד בחשיפה לריאות ולא רק בריכוזי פלזמה. מחקרי PK מסורתיים המבוססים בעיקר על רמות תרופות סיסטמיות עלולים לזלזל ביעילות המקומית ולהתעלם מהסיכון לרעילות ריאתית. לכן, פיתוח תרופות בשאיפה דורש מסגרת PK ריאתית-המעריכה ישירות את שקיעת התרופה, זמן השהייה, הפצה, ספיגה ופינוי בתוך דרכי הנשימה.
לידה ריאתית תלויה בפורמולציות מרובות, בגורמים פיזיולוגיים ובגורמים פיזיקוכימיים. תרופות בשאיפה מועברות בדרך כלל כתרסיסים או אבקות יבשות המושקעות בקנה הנשימה, ברונכיולות או alveoli בהתאם לגודל החלקיקים, זרימת השאיפה ואנטומיה של דרכי הנשימה. חלקיקים עם קוטר אווירודינמי מתחת ל-5 מיקרומטר מתאימים בדרך כלל יותר להגעה לדרכי הנשימה התחתונות ולאלוואולי. מסיסות תרופה, ליפופיליות, תכונות אירוסוליזציה וחדירות אפיתל גם משפיעות על מידת היעילות של התרופה להגיע לתאי המטרה. לאחר השקיעה, תרופות בשאיפה חייבות להתמוסס בנוזל רירית הריאות, לחצות את מחסום האפיתל ולהימנע או לעבור מנגנוני פינוי מקומיים כגון פגוציטוזיס מקרופאג, הובלה רירית, ניקוז לימפתי וספיגה לנימים ריאתיים. תהליכים אלה קובעים את החשיפה המקומית לתרופה וייתכן שלא ישתקפו במדויק על ידי נתוני PK פלזמה.
מכיוון שריכוזי הפלזמה מייצגים רק את החלק של התרופה בשאיפה שנכנסת למחזור המערכתי, הם מספקים מידע מוגבל על נטיית התרופה הריאתית. ריכוזי רקמת הריאה ונוזל רירית אפיתל יכולים להיות גבוהים בהרבה מרמות הפלזמה, במיוחד זמן קצר לאחר המינון, וחילוף חומרים מקומי של הריאה או פינוי ריאתי מהיר עשויים להחליש עוד יותר את הקשר בין חשיפה מערכתית להשפעה מקומית. כדי לטפל במגבלות אלו, נעשה יותר ויותר שימוש בשיטות PK ריאתי חלופיות. דגימת רקמת ריאה יכולה לכמת חלוקת תרופות ושימור אזוריים, בעוד שניתוח נוזל שטיפה ברונכואלוואולרי מספק מידע על סביבת רירית הריאה וסמנים דלקתיים. הדמיית PET ו-SPECT מאפשרת הדמיה לא-פולשנית של הפצת ריאות, ומיקרודיאליזה ריאתית יכולה למדוד ריכוזי תרופות לא קשורות ברקמת הריאה לאורך זמן. לכל שיטה יש מגבלות, לכן הערכת PK ריאתית דורשת לעתים קרובות שילוב של גישות מרובות.
מודלים של בעלי חיים הם הכרחיים למחקרי PK ריאתי פרה-קליניים, אך ערכם התרגום משתנה לפי מינים. מכרסמים שימושיים להקרנה מוקדמת, מחקר מכניסטי ופיתוח תכשירים, אך הבדלים במבנה דרכי הנשימה, קצב הנשימה ודפוסי השקיעה מגבילים תרגום ישיר לבני אדם. חזירי ניסיונות, אוגרים, כלבים וארנבות יכולים לתמוך בתגובתיות של דרכי הנשימה, דלקת, תפקודי ריאות או מחקרים רעילים בשאיפה, אך הם עדיין שונים מבני אדם במאפיינים אנטומיים ופיזיולוגיים מרכזיים. פרימטים לא-אנושיים, כגון cynomolgus ו-rhesus macaques, מספקים את הרלוונטיות התרגום הגבוהה ביותר מכיוון שהאנטומיה של הריאות, הסתעפות דרכי הנשימה, הפיזיולוגיה של הנשימה, פינוי הרירי והתגובות החיסוניות שלהם קרובות יותר לבני אדם. למרות שמחקרי NHP הם יקרים ודורשים בקרות אתיות ותפעוליות מיוחדות, הם חשובים במיוחד עבור פורמולציות מורכבות בשאיפה, מחקרי מסירה ארוכי טווח, רעילות שאיפה, שימור רקמות ריאתיות, יעילות מקומית והערכת רעילות.
תרגום קליני מוצלח של תרופות בשאיפה מחייב שילוב נתוני PK ריאתי ממודלים של בעלי חיים, במיוחד NHPs, עם קשרי PK/PD, נקודות קצה של רעילות, מודלים של PBPK ודגימה או הדמיה קלינית מוגבלת כאשר הדבר אפשרי. מכיוון שמדידה ישירה של ריכוזי תרופות לריאות אנושיים היא קשה מבחינה טכנית ואתית, כלים כגון הדמיית PET או SPECT, דגימת BALF או כיח, ומודלים מבוססי פיזיולוגי יכולים לעזור לגשר בין נתונים פרה-קליניים וקליניים. פיתוח עתידי של תרופות בשאיפה צריך לקבוע נקודות קצה סטנדרטיות של PK ריאתי, כגון AUC של רקמת הריאה, ריכוזי BALF וזמן שהייה של הריאות; לשפר טכנולוגיות חשיפה לריאות לא-פולשניות וכמותיות; לייעל ניסוח ופיתוח מכשירים באמצעות מודלים רלוונטיים של בעלי חיים גדולים; ולקשר חשיפה ריאתית ישירות לתוצאות היעילות והרעילות. בסך הכל, פיתוח תרופות בשאיפה עובר מפרדיגמה מבוססת חשיפה-מערכתית למסגרת המבוססת על חשיפה מקומית ריאתית-.
