בשל המבנה המורכב והמגוון של ADCs, כמו גם הריכוז הנמוך של תרופות מולקולות קטנות-ששוחררו בדגימות ביולוגיות,פרמקוקינטיקה (PK)הערכה מציבה מספר אתגרים. האתגרים הללו טמונים בעיקר במאפייני PK, מתאמים PK-PD, אנליטי יעד, מתודולוגיות ביואנליטיות ופירוש נתונים.
עיצוב מחקר PK ובחירת מינים עבור ADCs
בהתחשב בספציפיות של ADCs, מומלץ לערוך מחקרי PK ב-מינון חד פעמי ובמינון מרובה-מנה במינים רלוונטיים של בעלי חיים. אם למכרסמים אין רלוונטיות תרופתית או שרק מינים שאינם-מכרסמים רלוונטיים, ייתכן שמחקרי PK יוגבלו למיניים שאינם-מכרסמים. הבדלי PK בין-מינים יכולים להשפיע באופן משמעותי על תחזיות המינון-תגובה במחקרי טוקסיקולוגיה, והערכת ה-PK של כל ADC צריכה לפעול לפי גישה-לכל-מקרה על סמך המאפיינים שלו. הניסוח, הריכוז ושיטת הניהול של ADC צריכים להתאים ככל האפשר לאלה המשמשים בניסויים טוקסיקולוגיים או קליניים, עם אישור של ריכוז הניסוח במתן במהלך המחקרים.
ניתוחים ופרמטרים של מפתח ADC PK
אנליטים נפוצים עבור פרופיל ADC PK כוללים:
- ADC שלם ו/או נוגדן מלא(גם מצומד וגם לא מצומד).
- תרופה חינם-למולקולה קטנהו/או נוגדן עירום (אם ה-ADC מתחרה עם נוגדנים הנקשרים למטרה, גם זיהוי זה הופך להיות משמעותי).
מחקרי ליבה של PK עבור ADCs מעריכים את היציבות של ה-ADC, עקומת הזמן של-ריכוזי הפלזמה,ספיגה, הפצה, חילוף חומרים והפרשה (ADME). עבור מולקולות קטנות חדשות, רצוי שילוב של מתודולוגיות in vivo ו-in vitro לכימות חשיפה למערכת, קישור חלבון פלזמה ומאפייני הפרשה. יש לחקור גם את ההפצה לגידולים ולרקמות תקינות, וייתכן שיידרשו הערכות מקיפות של מטבוליטים של תרופות קטנות של-מולקולות, כולל חשיפה למערכת, פרופיל מטבוליטים ודרכי פינוי.
מנגנוני מטבוליזם והפרשה של ADC
מנגנוני הביטול העיקריים של ADCs כוללים שני מסלולים:
- ניתוק– מחשוף מקשר משחרר את התרופה-המולקולה הקטנה תוך שמירה על מסגרת הנוגדנים.
- הִתפָּרְקוּת- פירוק נוגדנים לפפטידים/חומצות אמינו ושחרור של רעלנים של מולקולות קטנות- חופשיות או מקושרות.
הפחתת ריכוז ADC in vivo מתרחשת בעיקר באמצעות פירוק אנזימטי וניתוק של תרופות-מולקולות קטנות. שיעורי הפינוי השונים בין הנוגדנים הכוללים ל-ADC משקפים את יציבות ה-ADC in vivo ומספקים בעקיפין תובנות לגבי יציבות המקשר ושיעורי שחרור המטען. בנוסף, מחקרי ADC PK נהנים מהערכות אימונוגניות לניטור תגובות נוגדות ADC (ATA), אשר תורמות לפינוי ADC ועשויות להשפיע על היעילות והבטיחות הטיפולית.
הפצה של ADC ורלוונטיות קלינית
התפלגות ADC in vivo דומה בדרך כלל לזו של הנוגדן הלא מצומד, שכן נוגדנים קובעים במידה רבה את מבנה ה-ADC. בתחילה מוגבלים לזרם הדם, ADCs מציגים חדירת רקמות מוגבלת אך נוטים להצטבר באיברי זרימת דם- גבוהה (למשל, כבד, כליות). ההפצה הביולוגית של ADCs תלויה בביטוי אנטיגן מטרה ובשיעורי ההפנמה הסלולרית. תרופות ADC עשויות להצטבר ברקמות היעד ולא-המטרה, להשפעות פרמקולוגיות או טוקסיקולוגיות פוטנציאליות עקב שחרור עוקבים של מטענים ציטוטוקסיים.
הבנת ההפצה הביולוגית של ADC חיונית להתאמה בין פרופיל הפרמקולוגיה והטוקסיקולוגיה שלה, תמיכה בתכנון אופטימלי של ADC והנחיית הערכות בטיחות קליניות.
גישות משולבות במחקר ADC PK
המורכבות של ADC PK מחייבת גישה משולבת באמצעות in vivo, in vitro,חַיָה, ומחקרי אנוש. גישות משולבות-כגון מחקרי יציבות בין מינים ושורות תאים-המביעות יעד-מבהירות את חילוף החומרים של ADC, מסייעות בזיהוי המטבוליטים ומבססות רלוונטיות פרה-קלינית. לדוגמה, בפיתוח T-DM1, מחקרי מטבוליזם של ADC ו-DM1 בחולדות סיפקו נתונים בסיסיים לניסויים בבני אדם והדגישו את החשיבות של ניטור אינטראקציות תרופתיות-(DDI) כאשר ADCs ניתנים- יחד עם מעכבי CYP3A4/5.
