עריכת הערכות בטיחות פרה-קליניות עבור ADCs מחייבת עמידה בתקני Good Laboratory Practice (GLP), למעט כמה מחקרים גישושים בשלבי פיתוח מוקדמים, שעשויים להתנהל בתנאים שאינם-GLP במידת הצורך, כשההשפעות על איכות הנתונים מצוינות בבירור.
Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd.מתמחה בהערכה פרה-קלינית ותרגום של טכנולוגיות תרופות חדשות, תוך התמקדות במודלים של מחלות לא-אנושיות (NHP).וטכניקות קנייניות המתואמות לסטנדרטים פרמצבטיים בינלאומיים. בשירות חברות תרופות גלובליות, חברות ביו-פרמצבטיקה, מכוני מחקר, ספקי טכנולוגיה קלינית וארגוני מו"פ, Prisys Biotech מציעה פתרונות חזקים ליישומים קליניים ולקידום תרגום של טיפולים חדשים. החברה ממנפת פלטפורמה ייחודית המוקדשת למודלים של NHP למחלות אנושיות עיקריות, במטרה לגשר- בשלב מוקדם של מחקר תרופות עם יישומים קליניים בקנה מידה תעשייתי.
1. ניתוח ניסוח מבחן ADC
דגימות בדיקות ADC צריכות לייצג כראוי את תכונות האיכות של אלו המיועדות לניסויים קליניים. דוחות מקיפים על המאפיינים הפיזיקליים הכימיים שלהם צריכים לכלול מידע על מקור, מספר אצווה, טוהר, ריכוז והרכב. ADC-to-relation antibody (DAR) משפיע באופן משמעותי על הרעילות; לפיכך, יש לאמת את יציבות ה-DAR הן בפתרונות הבדיקה לפני המתן והן לאורך הטיפול. יש למדוד את הריכוזים לפני המתן, ולהעריך מחדש את ה-DAR אם התנאים מאפשרים זאת.
2. בחירת מיני בעלי חיים למחקרי בטיחות של ADC
הרכב ADC כולל נוגדן, מקשר ומטען ציטוטוקסי, המשלב תכונות של תרופות ביולוגיות ותרופות כימיות כאחד. לכן, בחירת מודלים מתאימים של בעלי חיים היא קריטית, במיוחד אלה עם קולטנים או אנטיגנים רלוונטיים לקשירת ADC ולפעילות פרמקולוגית. אם מכרסמים אינם מתאימים, ניתן לבחור מין פרימט יחיד שאינו-אנושי. עבור רעילות לא ידועות של מולקולות קטנות-, ניתן לבצע מחקרים קצרי טווח במכרסמים כדי להשוות רעילות של ADC לפני ואחרי צימוד נוגדנים.
במקרים שבהם רק זן רלוונטי אחד מזוהה, ייתכן שמחקרים על מינים בודדים יהיו מוצדקים. אם לא קיים מינים רלוונטיים, ניתן להשתמש במולקולות חלופיות או במודלים של בעלי חיים (כגון חיות טרנסגניות המבטאות מטרות אנושיות), אך יש להעריך את התוצאות בקפידה לגבי רלוונטיות הניבוי האנושית.
3. מחקרי רעילות כלליים
מחקרי רעילות סטנדרטיים של-מינונים חריפים וחוזרים על עצמם מספקים את הבסיס להערכת בטיחות ADC. מחקרי ADC כוללים בדרך כלל את כל המולקולה, אם כי מחקרים נפרדים עשויים להעריך רכיבים ספציפיים בהתאם למעורבות המטרה. אם המולקולה הקטנה מאושרת או שיש לה מספיק נתוני בטיחות, ייתכן שלא יהיה צורך במחקרים מבודדים. עם זאת, מולקולות קטנות חדשניות או חסרות מחקר- עשויות לדרוש מחקרי רעילות עצמאיים, בדרך כלל במכרסמים, כדי להעריך רעילות במינונים נסבלים מקסימליים.
בשל מחצית החיים הארוכה של-נוגדני ADC, ניתן להאריך את תקופות התצפית במחקרים במינון-יחיד כדי ללכוד תגובות רעילות מושהות. בדרך כלל, מחקרי מינונים חוזרים- אינם עולים על שלושה חודשים.
4. מחקרי תגובתיות-רקמות (TCR).
מחקרי TCR מציעים תובנות לגבי קשירת נוגדנים לרקמות מטרה ולא-לרקמות יעד, אם כי ההנחיות האחרונות הפחיתו את נחיצותן בשל מגבלות בערך החיזוי הלא-קליני. הדרישות הרגולטוריות משתנות, אך מחקרי TCR ברקמות אנושיות או NHP מומלצות עבור ADCs עם פרופילי הפצה שהשתנו לאחרונה כדי להעריך השפעות פוטנציאליות-על היעד.
5. לימודי טוקסיקוקינטיקה (TK).
הערכות TK משולבות במחקרי רעילות, מספקות נתוני חשיפה ל-ADC ותומכות בבחירת המינון הראשון-ב-האדם (FIH). מדידות TK, כולל מולקולה קטנה חופשית ורמות ADC שלמות, מציעות תצוגה של פרמטרי PK ויציבות in vivo. שילוב של TK עם לימודי PK הוא לעתים קרובות מעשי בדגמים שאינם- מכרסמים.
6. הערכת אימונוגניות
מכיוון ש-ADCs כוללים רכיבי נוגדנים, הם עשויים לעורר תגובות חיסוניות. מומלצת גישת בדיקה מרובה-שכבתית-המכסה סקר, טיטר, נטרול וניתוח תת-סוגים- להערכת אימונוגניות. מחקרי אימונוגניות נערכים בדרך כלל לצד מחקרי רעילות של-מינונים חוזרים, תוך איסוף דגימות במרווחי זמן שונים כדי לנתח היווצרות נוגדנים לתרופות אנטי--(ADA).
7. מחקרי גנוטוקסיות
מאפיינים מבניים של ADC מרמזים שסיכון לרעילות גנטית נובע בעיקר מהמולקולה הקטנה, כך שבדיקת גנוטוקסיות סטנדרטית של ADCs עצמם עשויה שלא להיות נחוצה. אם המולקולה הקטנה היא חדשה או בעלת מנגנונים לא ברורים, יש לערוך הערכות גנוטוקסיות מקיפות, תוך התמקדות ברכיבים רלוונטיים המבוססים על יציבות, פעילות ומסלולי פירוק ADC.
8. פרמקולוגיה בטיחותית
עבור תרופות ביולוגיות נגד-סרטן, הנחיות ICH בדרך כלל אינן דורשות מחקרי פרמקולוגיה בטיחותיים עצמאיים. אם המולקולה הקטנה היא ציטוטוקסין חדשני, ייתכן שיהיה צורך בבדיקת hERG כדי להעריך רעילות לב אפשרית.
Prisys Biotech עומדת בחזית החדשנות הביו-פרמצבטית, מחויבת להקמת פלטפורמה תעשייתית לפיתוח מודלים של NHP למחלות אנושיות משמעותיות. על ידי טיפוח שיתופי פעולה בין מגזרים בינלאומיים ומקומיים, כמו גם פרויקטים במימון-ממשלתי, Prisys Biotech משלבת מחקר מדעי עם הון תעשייתי כדי לזרז את היישומים הקליניים של הביו-רפואה. מסירות זו לקידום תרגום ביו-פרמצבטי יוצרת הזדמנויות חדשות ותמיכה טכנולוגית לצמיחה האסטרטגית של התעשייה, מה שמדגיש את תפקידה של Prisys Biotech כשחקן מפתח באקוסיסטם העולמי של מדעי החיים.
