הפיתוח של-הדור הבא של תרופות אנטי-תרומבוטיות-במיוחד נוגדנים חד שבטיים המכוונים לגורמי קרישה כגון פקטור XI (FXI)-מצריך הערכה מדויקת של האיזון בין יעילות אנטי-טרומבוטית וחבות לדימום. הערכה כפולה זו נותרה אתגר מרכזי בפיתוח פרה-קליני, במיוחד עבור תרופות ביולוגיות עם מנגנוני פעולה מורכבים.
פרימטים לא-אנושיים (NHPs) מציעים מערכת מודלים ניתנת לתרגום בשל ההומולוגיה הפיזיולוגית הקרובה שלהם לבני אדם הן במסלולי הקרישה והן בנתיבי החיסון. כתוצאה מכך,מודלים מבוססי-NHPנחשבים יותר ויותר ככלים קריטיים לחיזוי תוצאות קליניות של טיפולים מבוססי נוגדנים-.
Prisys Biotechnologies, ארגון מחקר תרגומי מוסמך AAALAC-, הקים פלטפורמה חזקה להערכת סיכונים לדימומים ופקקת בקופי cynomolgus. המודלים המשולבים של AV-פקקת shunt ודימום ורידי תמכו בהגשות IND מרובות ותרמו לפרסומים שנבדקו-בביקורת עמיתים, ואיפשרו קבלת החלטות קפדניות מדעית ו-מותאמת- לרגולטורים.
הערכה כמותית של יעילות אנטי-טרומבוטית: מודל ה-NHP AV-shunt
המודל פקקת shunt arteriovenous (AV).ב-NHPs מאפשר הפעלה בו-זמנית של דימום ראשוני ומשני, המשלבת גם צבירת טסיות דם וגם דינמיקה של מפל הקרישה. הפעלת המסלול הכפול- הזה הופכת אותו למתאים במיוחד להערכת תרופות ביולוגיות נוגדות קרישה.
בהרדמה נוצר מעגל חוץ גופי מבוקר בין עורק הירך לוריד הירך. מותר לדם לזרום דרך השאנט למשך תקופה מוגדרת, בדרך כלל 15 דקות, שבמהלכן מתרחשת היווצרות פקקת על מצע מתוקנן (למשל, חוט כירורגי). לאחר מכן נאסף החומר הנושא-תרומבוס, מיובש ונשקל.
נקודת הסיום הפרמקודינמית העיקרית-משקל קריש נטו-מחושב על ידי הפחתת משקל הבסיס של המצע. מדד כמותי זה מספק מדד רגיש ותלוי במינון- של פעילות אנטי-טרומבוטית, המאפשר הבחנה ברורה בין מועמדים טיפוליים ומשטרי מינון.
חשוב לציין, מודל זה הוכיח יכולת שחזור ורלוונטיות תרגום חזקה, ותמך בשימוש בו בהגשות רגולטוריות.
הערכה מקבילה של סיכון לדימום: מודל דימום וריד האמה
כדי להשלים את הערכת היעילות, נעשה שימוש במודל סטנדרטי של דימום וריד האמה כדי לכמת את הסיכון לדימום בתנאים מבוקרים.
נוצר חתך קטן וניתן לשחזור בוריד האמה ודם נספג בעדינות באמצעות נייר סינון מבלי להפעיל לחץ על הפצע. זמן דימום ואיבוד דם מוחלט מתועדים בדיוק רב.
- בהשוואה לדגמים מסורתיים כמו חתך זנב או דימום בקצות האצבעות, גישה זו מציעה שונות מופחתת וחזרה משופרת.
- הוא מאפשר מדידות סדרתיות במספר נקודות זמן שלאחר-מנה, ומאפשר אפיון מפורט של ההשפעות הזמניות של תרופות נוגדנים על דימום.
תכונה זו חשובה במיוחד עבור תרופות ביולוגיות עם מחצית חיים ארוכים- או תגובות פרמקודינמיות מאוחרות.
פתולוגיה קלינית משולבת וניתוח קרישה
בנוסף לנקודות קצה in vivo, מבחני קרישה מקיפים במבחנה משולבים כדי לספק תובנות מכניסטיות ולתמוך בפרשנות תרגום.
ב-Prisys, ניתוחים אלה כוללים בדרך כלל ניטור דינמי של זמן טרומבופלסטין חלקי פעיל (aPTT) וזמן פרוטרומבין (PT), לצד תרומבואלסטומטריה סיבובית (ROTEM) להערכת-זמן אמת של קינטיקה של יצירת קריש, כולל זמן קרישה (CT) וזמן היווצרות קריש (CFT).
מיקוד-מבחני פעילות ספציפיים-כגון עיכוב FXI/FXIa-מאפשרים עוד הערכה ישירה של מעורבות תרופתית, ומגשרים על הפער בין חשיפה לתוצאות תפקודיות.
מערך נתונים משולב זה מחזק את האמון הן בפרופיל היעילות והן בפרופיל הבטיחות, במיוחד עבור אינטראקציות רגולטוריות.
תיאור מקרה תרגומי: פיתוח נוגדנים נגד-FXI
הערך התרגום של פלטפורמה זו הוכח בתוכניות שיתופיות עם שותפי תרופות מובילים. במחקר מייצג שכלל נוגדן חד שבטי אנטי-FXI (לדוגמה, BJTJ-1837), מודל ה-shunt NHP AV- אישר עיכוב חזק ותלוי מינון של יצירת פקקים.
יש לציין שהאפקט האנטי-טרומבוטי הזה הושג ללא עלייה מקבילה בסיכון לדימום במודל של ורידי האמה. ממצאים אלה מדגישים את הפוטנציאל הטיפולי של אסטרטגיות מיקוד FXI-לניתוק מניעת פקקת מסיבוכי דימום.
תוצאות המחקר פורסמו לאחר מכן ב- Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, והדגישו את האמינות המדעית של המודל ותפוקותיו.
מַסְקָנָה
השילוב של הNHP AV-מודל פקקת shuntעם הערכת דימום סטנדרטית וניתוח קרישה מקיף מספקת מסגרת חזקה ורלוונטית מבחינה תרגום להערכת טיפולים אנטי-טרומבוטיים מבוססי נוגדנים-.
עם נהלי תפעול סטנדרטיים, יכולת שחזור גבוהה וניסיון נרחב המאפשר IND-, Prisys Biotechnologies תומכת בשותפים ביו-פרמצבטיים גלובליים בקידום קרישה-למטרת טיפולים מפיתוח פרה-קליני לעבר הצלחה קלינית.
שאלות נפוצות
ש: מדוע מועדפים מודלים של NHP להערכת תרופות נוגדנים אנטי-טרומבוטיים?
ת: NHPs חולקים דמיון פיזיולוגי ומולקולרי גבוה עם בני אדם במסלולי קרישה ובתגובות חיסוניות, מה שהופך אותם לחזויים יותר ממודלים של מכרסמים לתרופות ביולוגיות, במיוחד נוגדנים חד שבטיים.
ש: מה הופך את מודל ה-Av-shunt לרלוונטי מבחינה תרגום?
ת: מודל ה-AV-shunt מפעיל בו-זמנית מפלסי צבירה וקרישה של טסיות דם בתנאי זרימה מבוקרים, מחקה מקרוב מנגנוני פקקת אנושיים ומאפשר הערכה כמותית של יעילות התרופה.
ש: כיצד מוערך הסיכון לדימום לצד יעילות אנטי-טרומבוטית?
ת: הסיכון לדימום מוערך באמצעות מודל סטנדרטי של דימום וריד האמה, המודד את זמן הדימום ואיבוד דם. שיטה זו מאפשרת מדידות חוזרות ומספקת הערכה אמינה של ליקוי המוסטטי המושרה על ידי תרופות-.
