אוליגונוקלאוטידים אנטי-חושיים (ASOs) הם אמצעי טיפולי מבטיח שיעילותו ובטיחותו תלויות מאוד בספיגה, הפצה, חילוף חומרים והפרשה (ADME)מאפיינים. ההתנהגות הפרמקוקינטית שלהם מושפעת מתכונות פיזיקוכימיות כגון מצב יינון, pKa, הידרופוביות, גודל מולקולרי וכימיה של עמוד השדרה, כמו גם דרך הניהול שנבחרה. לאחר המינון, חלוקת ASO מעוצבת עוד יותר על ידי ריכוז תרופה חופשית, זלוף רקמות, קשירת רקמות, pH מקומי וחדירות קרום התא.
לכימיה של ASO יש השפעה גדולה על קשירת חלבון פלזמה ופיזור רקמות. ASOs מהדור הראשון- והשני-זרחתיאוט (PS)-מהונדסים טעונים שלילי ונקשרים באופן נרחב לחלבוני פלזמה, במיוחד לאלבומין, לעתים קרובות יותר מ-85%. לדוגמה, Mipomersen מראה קשירה של חלבון פלזמה של כ-95% בבני אדם. לעומת זאת, phosphorodiamidate morpholino oligomer (PMO)- ASOs לא טעונים ומציגים קישור חלבון נמוך בהרבה, כמו 6%-17% עבור Eteplirsen. כתוצאה מכך, PS-ASOs מציגים בדרך כלל חשיפה מתמשכת יותר לרקמות והפרשת שתן איטית יותר, בעוד PMOs מתנקים מהר יותר.
אספקה מערכתית של ASOs נותרה מאתגרת, במיוחד בדרך הפה, מכיוון שהגודל המולקולרי הגדול וההידרופיליות שלהם מגבילים את ספיגת מערכת העיכול ואת חדירות הממברנה. לכן נעשה שימוש נפוץ יותר במתן תוך ורידי ותת עורי להשגת חשיפה מערכתית אמינה. מינון IV מאפשר הפצה מהירה לאיברים בעלי כלי דם גבוהים כגון הכבד, הכליות והטחול, בעוד שההפצה לשרירים, ללב ולריאות עשויה להיות איטית יותר. מתן SC יכול לספק זמינות ביולוגית מלאה או כמעט{3}}שלמה בחלק מהמודלים הפרה-קליניים, עם ריכוזי שיא מאוחרים עקב ספיגה הדרגתית ממקום ההזרקה.
מכיוון ש-ASOs אינם חוצים בקלות את ממברנות התא על ידי דיפוזיה פסיבית, הם נכנסים בעיקר לתאים דרך פגוציטוזיס או אנדוציטוזיס -מתווכת קולטן. לאחר קשירה לחלבונים משטח התא, ASOs מופנמים באמצעות קולטנים כגון EGFRs, GPCRs וקולטני אוכל. Stabilin-1 ו-stabilin-2 תורמים לספיגה בכבד של PS-ASOs, בעוד שקולטן השואב A1 מעורב בספיגת PMO בשריר. ברגע שהם נכנסים לתא, ASOs חייבים להימלט מהאנדוזומים כדי להגיע למטרות RNA בציטופלזמה או בגרעין. חלבוני סחר אנדוזומליים כגון Rab5C, EEA1, Rab7A ושומנים ליזוזומליים מעורבים בתהליך זה, אם כי מנגנוני התחבורה התוך-תאיים של PMOs פחות מובנים מאלו של PS-ASOs.
כדי לשפר את אספקת ASO, חוקרים מפתחים אסטרטגיות כגון צימוד לליגנדים, חומצות שומן, פפטידים ופפטידים חודרים-לתאים. ASOs מצומדים של GalNAc- שיפרו את מיקוד הכבד באמצעות ספיגת הפטוציטים דרך הקולטן asialoglycoprotein, בעוד CPPs יכולים לשפר את ספיגת PMO, במיוחד ברקמת השריר. המינהל המקומי מציע גם משלוח ממוקד לאתרים שקשה להגיע אליהם מערכתית, כולל הזרקה תוך-זגוגית למחלות עיניים והזרקה תוך-תיקלית להפרעות במערכת העצבים המרכזית, כפי שהדגימה נוסינרסן. באופן כללי, קליטה והפצה של ASO נשלטים על ידי כימיה, דרך מתן, נגישות לרקמות וסחר תוך תאי, מה שהופך את ההבנה הפרמקוקינטית לחיוניה לפיתוח טיפולי ASO בטוחים ויעילים יותר.
