מחלת פרקינסון (PD) היא ההפרעה הנוירודגנרטיבית השנייה בשכיחותה בעולם. מבחינה קלינית, PD מתבטא באמצעות תסמינים מוטוריים מתישים כמו רעד, ברדיקינזיה (איטיות בתנועה) ונוקשות, לצד תסמינים לא-מוטוריים המוכרים יותר ויותר כמו פגיעה קוגניטיבית והפרעות שינה. מבחינה פתולוגית, PD מאופיין באובדן מתקדם של נוירונים דופמינרגיים (DA) באזור substantia nigra pars compacta (SNc) של המוח והצטברות נרחבת של חלבון סינקליין מצטבר -, היוצר לעתים קרובות גופי Lewy (כפי שהתייחסו על ידי Poewe et al., 2017).
בעוד שהמנגנונים המדויקים המניעים ניוון עצבי ב-PD הם רב-צדדיים-הכוללים קיפול שגוי של חלבון, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, עקה חמצונית ודלקת עצבית-שיבושים במעגלי הגרעינים הבסיסיים עקב דלדול הדופמין הם מרכזיים בסימפטומים המוטוריים (McGregor and Nelson, 2019). גישור על הפער בין מחקר בסיסי לטיפולים קליניים דורש מודלים פרה-קליניים רלוונטיים ביותר. פרימטים לא-אנושיים (NHPs), בשל הקשר הפילוגנטי ההדוק שלהם לבני אדם, מציעים תובנות תרגומיות שלא יסולא בפז.
מודל MPTP NHP: אבן פינה למחקר פרה-קליני של PD
בין דגמי NHP, המודל המושרה על ידי 1-מתיל-4-פניל-1,2,3,6-טטרה-הידרופירידין (MPTP)נחשב באופן נרחב כסטנדרט זהב ללימוד פתופיזיולוגיה של PD והערכת מועמדים טיפוליים.
מַנגָנוֹן: MPTP, רעלן עצבי, חוצה בקלות את מחסום הדם-המוח (BBB). בתוך המוח, תאי גליה מפרקים את MPTP באמצעות מונואמין אוקסידאז B (MAO-B) למטבוליט הרעיל MPP+ (1-מתיל-4-פנילפירידיניום). MPP+ נקלט לאחר מכן באופן סלקטיבי על ידי נוירונים דופמינרגיים דרך הטרנספורטר של דופמין (DAT), שם הוא מעכב את קומפלקס המיטוכונדריאלי I, מה שמוביל לכשל אנרגיה, לחץ חמצוני, ובסופו של דבר, למוות של תאים, בעיקר ב-SNc (Blandini et al., 2012).
יתרונות:
רלוונטיות תרגום גבוהה:מודל MPTP משחזר ביעילות את הסימפטומים המוטוריים הקרדינליים של PD שנצפו בבני אדם. בהתאם לפרדיגמת הניהול, ניתן לגרום גם לליקויים לא-מוטוריים כמו ליקוי קוגניטיבי.
תוקף חזוי:המודל מגיב ל-טיפולים-סטנדרטיים כמו L-dopa, מה שהופך אותו לבעל ערך רב להערכת היעילות של טיפולים חדשים.
גְמִישׁוּת:MPTP יכול להינתן באופן סיסטמי (לדוגמה, תוך ורידי, תת עורי) או ממוקד (למשל עירוי עורק תוך-עורק) כדי לגרום לפרקינסוניזם דו-צדדי או חד-צדדי, מה שמאפשר עיצובי מחקר מותאמים, כולל בתוך-בקרות של נושאים במודלים חד-צדדיים. משטרי מינון שונים יכולים לדגמן שלבים שונים של התקדמות PD.
שיקולים:למרות שהוא בעל ערך רב, חשוב לציין שניהול MPTP מערכתי יכול לגרום לרעילות חריפה אם לא מנוהל בקפידה. יתר על כן, בעוד שפיזור מחדש של -סינוקלאין עשוי להתרחש, היווצרות גופי Lewy קלאסיים לא נצפית באופן עקבי בכל המינים והפרוטוקולים של NHP. רעד סטטי, סימפטום נפוץ של PD, אינו משוכפל באופן אוניברסלי, למרות שדווח במינים ספציפיים כמו קופים ירוקים אפריקאים.
פלטפורמת MPTP NHP המקיפה של Prisys Biotech
ב-Prisys Biotech, אנו ממנפים את המומחיות העמוקה שלנו במדעי המוח NHP כדי לספק פלטפורמת מודל MPTP PD חזקה ומאופיינת בקפידה. זרימת העבודה המקיפה שלנו מבטיחה אינדוקציה אמינה של מודל וניתוח נקודות קצה מרובה-ממדיות:
אקלום ואימון בעלי חיים:התאקלמות יסודית והכשרה על משימות התנהגותיות (למשל, מוטוריקה עדינה, מבחנים קוגניטיביים) מבוצעים לפני המודל. בריאות הבסיס, משקל הגוף וצריכת המזון מתועדים בקפידה.
הערכות בסיס:הערכות מקיפות של-מודלים מקיפים מבססים ביצועי בסיס אישיים על פני ציונים קליניים,משימות התנהגותיות, הדמיה עצבית (PET/CT, PET/MRI), ופוטנציאל אלקטרופיזיולוגיה (EEG).
אינדוקציה דגם מותאם:
ניהול מערכתי (iv):מתאים להשראת PD דו-צדדי, משמש לעתים קרובות ללימוד-תסמינים בשלב מאוחר יותר והיבטים קוגניטיביים. מצריך טיטרציה קפדנית של מינון (למשל, זריקות iv יומיות עד להופעת תסמיני PD יציבים, בדרך כלל סביב יום 15-25, מוערך לפי ציון Kurlan > 4).
עירוי חד-צדדי בעורק התוך-עורק (ICA):מנצלהנחיית DSA לאספקה ממוקדת, גורם להמיפרקינסוניזם יציב. זה מאפשר להמיספרה הלא מטופלת לשמש בקרה פנימית. ניתן לתת מנות דחף אם התסמינים קלים לאחר העירוי הראשוני, כאשר היציבות מגיעה בדרך כלל בסביבות שבוע 3.
פוסט-ניתוח נקודות קצה של מודלים:חבילה של הערכות מאומתות מכמתת את התקדמות המחלה והשפעות טיפוליות:
דירוג קליני:ניקוד רגיל באמצעות סולם Kurlan המאומת (ציון כולל 20) עוקב אחר ליקויים מוטוריים (רעד, יציבה, הליכה, ברדיקינזיה, שיווי משקל, מיומנויות מוטוריות, תגובת הגנה).
פונקציית מוטור עדין:בדיקות כמותיות כמו מבחן הלוח של ברינקמן (שליפת גלולה מבארות) ומשימת אחזור אובייקט מעריכה את המיומנות, המהירות והעדפת הידיים (חישוב מדד הידידות, HI).
תפקוד קוגניטיבי:משימות המבוססות על-מסך מגע, כגון מבחן התגובה המושהית במרחב, הערכת קשב וזיכרון עבודה מרחבי, תוך לכידת ליקויים קוגניטיביים לא-מוטוריים הרלוונטיים לשלב- PD מאוחר יותר. מדדי מפתח כוללים שיעור הצלחה (SR), שיעור נכון (CR) וזמן תגובה (RT).
הליכה ותנועה: מערכות לכידת תנועה תלת מימדית ללא סמןבשילוב עם אלגוריתמי למידה עמוקה מספקים ניתוח קינמטי מפורט של הליכה ותנועה ספונטנית בסביבה חסרת פניות וחופשית-. הפרמטרים כוללים מהירות, עוצמת תנועה, מסלול, מרחק ויציבה. ניתוח הליכה הליכון מועסק גם.
ניטור פעילות/שינה:צווארונים חכמים עוקבים אחר רמות פעילות (עזות, מתונות) ודפוסי שינה (קל, עמוק), ומספקים תובנות לגבי הפרעות בקצב הצירקדי הנפוצות ב-PD.
הדמיית עצבים (PET/CT ו-PET/MRI): הדמיה (United Imaging uEXPLORER PET/CT, uMR 580)מאפשר הערכה אורכית, לא-פולשנית של שלמות סופנית דופמינרגית באמצעות נותבים ספציפיים כמו 11C-CFT (הדמיית DAT). זה מדגים את כדאיות הנוירון DA in vivo.
אלקטרופיזיולוגיה (EEG):הקלטה וניתוח של אותות EEG (למשל, מקליפת המוח המוטורית) לפני ואחרי דוגמנות ולאחר טיפול. ניתוח ספקטרלי כוח מזהה שינויים פתולוגיים בפסי תדר ספציפיים (למשל, ירידה באלפא, עלייה בכוח בטא באזורים מוטוריים) הקשורים ל-PD.
פתולוגיה ונוירוכימיה לאחר-מוות:לאחר המתת חסד, ניתוח ex vivo מפורט מאשר ניוון עצבי.
אימות פרמקולוגי:ההיענות של המודל ל-L-dopa, הטיפול הזהב ב-PD-סטנדרטי, מאושרת, מה שמבסס את תקפותו הניבוי לבדיקת תרכובות חדשות. פרדיגמות טיפול כרוניות ב-L-דופא (למשל, Modopar, Levodopa/Benserazide 4:1) משמשות עם נקודות קצה התנהגותיות ואחרות המוערכות במספר נקודות זמן (למשל, יום 1, 5, 10). קבוצות מלוחות ו-MPTP לא מטופלות משמשות כבקרות.
שותף עם Prisys Biotech למחקר PD שלך
Prisys Biotech מחויבת לקידום בריאות האדם באמצעות מדעי הפרימטים התרגום. שֶׁלָנוּמודל MPTP NHP-מבוסס היטב, בשילוב עם פלטפורמת הערכה מקיפה ורב-מודולית ומומחיות מדעית, מספקת כלי רב עוצמה להבהרת מנגנוני PD ולהאצת הפיתוח של-טיפולי הדור הבא.
צור איתנו קשר עוד היום כדי לדון כיצד מודל MPTP NHP שלנו יכול לתמוך בתוכנית המחקר הפרה-קלינית שלך למחלת פרקינסון.
