בני אדם וקופים: גנום משותף, מטבוליזם שונהמה חושפת ביולוגיה של חומצת שתן על פיתוח תרופות מתורגמות
מחקר ב-rhesus macaques הראה כי רמות חומצת שתן בסרום הבסיסיות באלהפרימטים לא-אנושיים (NHPs)הם כ-עשירית מאלה שנצפו בבני אדם. מאחורי ההבדל המספרי הקטן לכאורה הזה מסתתר אירוע אבולוציוני מכריע-ממשיך לעצב את ההצלחה והכישלון של פיתוח תרופות מטבוליות כיום.
במחקר פרה-קליני, מדענים נתקלים לעתים קרובות בתוצאה תמוהה: תרכובות המדגימות יעילות -וראט חזקה במחקרי קופים מראים לעתים קרובות תועלת מוגבלת או ללא תועלת בניסויים קליניים בבני אדם. פער תרגום זה אינו מקרי. במקום זאת, הוא משקף הבדל מטבולי מהותי בין בני אדם לקרוביהם הפרימטים הקרובים ביותר.
הבנת הפער הזה היא קריטית לבחירת מודל רציונלית, עיצוב מחקר ופירוש נתונים בפיתוח תרופות מטבוליות וכליות.
מזלג מטבולי באבולוציה של פרימטים: אובדן פעילות Uricase
ברוב היונקים, חומצת שתן אינה התוצר הסופי של חילוף החומרים בפורין. אוריקאז פונקציונלי (אוראט אוקסידאז) הופך חומצת שתן לאלנטואין, תרכובת מסיסה מאוד המופרשת בקלות בשתן.
ניתוחים גנומיים ופילוגנטיים השוואתיים מצביעים על כך שמסלול זה נשאר שלם ברוב המכריע של הפרימטים הלא-אנושיים, כולל קופי רזוס וקופי cynomolgus. לעומת זאת, שושלת ההומינואידים-כולל בני אדם וקופי אדם-חווה אובדן קריטי של פעילות האוריקז.
עדויות מולקולריות מצביעות על כך שבמהלך תקופת האיאוקן המאוחרת עד התקופה המוקדמת של האוליגוקן (לפני 20-30 מיליון שנים לערך), מוטציות פרוגרסיביות הפחיתו את היעילות הקטליטית של האוריקאז. תחליף מפתח (F222S), שזוהה בהומינואידים אבותיים, הוביל לירידה דרמטית בפעילות האנזים ובסופו של דבר לחוסר הפעלה תפקודי מוחלט.
כתוצאה מכך, חומצת שתן הפכה לתוצר הסופני של חילוף החומרים של פורין בבני אדם-תכונה נדירה בקרב יונקים.
הבדלים במינים ברמות חומצת השתן הבסיסיות
שינויים אבולוציוניים אלה מתורגמים להבדלים פיזיולוגיים בולטים:
בני אדם
- זכרים בוגרים: ~2.4-7.4 מ"ג/ד"ל
- נקבות בוגרות: ~1.4-5.8 מ"ג/ד"ל
קופי רזוס: ~0.87 מ"ג/ד"ל
מכרסמים (עכברושים): ~1.9-2.0 מ"ג/ד"ל
כלבים: ~0.0-1.0 מ"ג/ד"ל
לפיכך, בני אדם מציגים ריכוזי חומצת שתן בסרום שהם בדרך כלל גבוהים פי 3-10 מאלו של רוב חיות המעבדה, כולל NHPs.
חשוב לציין, ההבדל הזה אינו רק כמותי-הוא משקף נקודת קצה מטבולית שונה מהותית.
ספי גאוט וסיכון התגבשות
בבני אדם, מונוסודיום אורט הופך לעל רווי בנוזל המפרקים כאשר חומצת השתן בסרום עולה על בערך6.8 מ"ג/ד"ל ב-37 מעלות, הגדלת הסיכון לשקיעת גבישים וגאוט.
קופים כמעט ולא מתקרבים לסף הזה משתי סיבות עיקריות:
- פעילות פונקציונלית של uricase, אשר מפרק ללא הרף חומצת שתן
- יכולת מוגבלת לשמור על רמות גבוהות של אורט, אפילו תחת אתגר ניסיוני
לדוגמה, Tang et al. (2021) דיווח כי מתן-מינון גבוה של אינוזין בקופי רזוס העלה את חומצת השתן בסרום ל-201 מיקרומול/ליטר בלבד, הרבה מתחת לסף הצנית האנושי (~404 מיקרומול/ליטר).
התנגדות פנימית זו מדגישה מגבלה עיקרית של דגמי קופים קונבנציונליים להיפראוריצמיה כרונית וגאוט.
השלכות על פיתוח תרופות
לנוכחות או היעדר אוריקאז יש השלכות עמוקות על הפרמקולוגיה הטרנסציונלית.
רוב חיות הניסוי-כולל NHPs-שומרות על רמות חומצת שתן נמוכות בקו הבסיס, מה שמקשה על אקסטרפולציה ישירה של urate-הורדת יעילות לבני אדם. בעוד שניתן לגרום להיפראוריצמיה חריפה בקופים באמצעות מעכבי אוריקאז או מבשרי פורין, המודלים האלה בדרך כלל:
- לְיַצֵגמצבים-לטווח קצר, הפיכים
- לא מצליח לשחזרהצטברות אורט כרונית
- אין להתרבות באופן מלאטיפול כלייתי אנושי באוראט
עם זאת, NHPs נשארים בעלי ערך במרחב זה כאשר משתמשים בהם כראוי.
תפקידם של קופי Cynomolgus במחקר מטבולי
ב-Prisys Biotech, קופי cynomolgus מיושמים בעיקר במחקר מחלות מטבוליות וקרדיומטבוליות, כולל השמנת יתר, דיסליפידמיה, עמידות לאינסולין ומודלים של מחלות כבד שומני.
למרות שחילוף החומרים של חומצת השתן שלהם שונה מזה של בני אדם, קופי cynomolgus מציעים יתרונות ברורים:
- רלוונטיות תרגום גבוהה במטבוליזם של תרופות ופרמקוקינטיקה (PK)
- בר השוואהפיזיולוגיה של הכליות ודפוסי ביטוי טרנספורטרים
- פלטפורמות חזקות להערכההשפעות מטבוליות מערכתיות, מעורבות מטרה, ורעילות- מחוץ ליעד
כאשר חוקרים תרכובות המשפיעות בעקיפין על רמות חומצת השתן-כגון חומרים המתמקדים בחילוף החומרים של פרוקטוז, טיפול בשומנים או מעבירי כליות-המודלים הללו מספקים תובנות מכניסטיות קריטיות, גם אם רמות האוראט המוחלטות שונות.
טיפול בכליות: עוד שכבה של סטייה
מעבר לפעילות האוריקאז, בני אדם וקופים שונים באופן מהותי בטיפול ב-urate הכלייתי.
בבני אדם, בערך90% מהאורט המסונן נספג מחדשבאמצעות מעבירי כליות (למשל, URAT1, GLUT9), המעודדים שמירה מערכתית.
בקופים, עומס האוראט הכולל נמוך יותר עקב הפירוק-מתיווך באוריקאז, והדינמיקה של ספיגה חוזרת שונה בהתאם.
כתוצאה מכך, תרופות המכוונות לטרנספורטרי אוראט בכליות עשויות להפגין פרמקודינמיקה ספציפית של מינים- ויחסי חשיפה-תגובה.
זה מדגיש את החשיבות של שילובנתוני טרנספורטר במבחנה, PK השוואתי, ופרשנות מונעת-מנגנוןבעת שימוש בדגמי NHP.
מדוע בני אדם איבדו את Uricase?
הוצעו מספר השערות:
- תיאוריית פיצוי נוגדי חמצון: חומצת שתן עשויה להחליף חלקית את ויטמין C לאחר אובדן סינתזת ויטמין C אנדוגנית. עם זאת, לוחות הזמנים של אירועים אלה אינם מתאימים לחלוטין.
- השערת "גן חסכן".(נכון לעכשיו נתמך טוב יותר): חומצת שתן מוגברת משפרת-ליפוגנזה מונעת על ידי פרוקטוז, ומעודדת אחסון יעיל של אנרגיה.
נתונים ניסיוניים מצביעים על כך שחומצת שתן מוגברת מקלה על המרה מהירה של פרוקטוז בתזונה לטריגליצרידים, ומאחסנת כמעט מחצית מהקלוריות הנצרכות בתור שומן-יתרון בסביבות נדירות במזון-עמן מתמודדים פרימטים מוקדמים.
השלכות קליניות מודרניות
בבני אדם בני זמננו, חומצת שתן מוגברת מייצגת חרב פיפיות-:
- סיכונים: גאוט, נפרוליתיאזיס, מחלה קרדיומטבולית
- יתרונות פוטנציאליים: יכולת נוגדת חמצון, השפעות נוירו-הגנה אפשריות
תצפיות קליניות קישרו רמות נמוכות יותר של חומצת שתן למצבים ניווניים מסוימים, מה שמצביע על תפקיד מורכב-תלוי בהקשר.
הבנת האיזון הזה חיונית-לא רק לטיפולים להורדת-אוראט, אלא גם לפיתוח תרופות מטבוליות ו-CNS רחב יותר.
מַסְקָנָה
השוני של חילוף החומרים של חומצת שתן בין בני אדם לקופים היא תזכורת חיה לכך שהקרבה הגנטית אינה מבטיחה שוויון מטבולי.
עבור מפתחי תרופות, הלקח העיקרי הוא לא לנטוש מודלים של בעלי חיים-אלאהשתמש בהם בדייקנות, בשקיפות ובמודעות מכניסטית.
בעת הערכת יעילות פרה-קלינית, תמיד יש לשאול שאלה קריטית אחת:
באיזה מין נעשה שימוש-ואיזה מסלול מטבולי הוא באמת מייצג?
התשובה עשויה בסופו של דבר לקבוע אם תרכובת מבטיחה יכולה לתרגם לתועלת משמעותית עבור חולים אנושיים.
