Lupus Erythematosus מערכתי (SLE)היא מחלה דלקתית כרונית, רב- מערכתית המאופיינת בייצור של נוגדנים עצמיים ותצהיר של קומפלקסים חיסוניים. הביטויים הקליניים שלו מגוונים ומורכבים, וכוללים בדרך כלל תסמינים כמו פוליארתרלגיה ודלקת פרקים, תופעת Raynaud, פריחות בלחיים ואזורים אחרים, דלקת צדר ודלקת קרום הלב, מעורבות כלייתית או מערכת העצבים המרכזית ומחסור בתאים המטופואטיים.
מהלך ה-SLE הוא בדרך כלל כרוני, חוזר וקשה לניבוי. עם זאת, עם שליטה נכונה של השלב החריף הראשוני-אפילו במקרים של מחלה קשה כמו פקקת מוחית או דלקת כליות חמורה עדיין ניתן להשיג פרוגנוזה טובה לטווח ארוך-. מטרות הטיפול הנוכחיות ב-SLE הן לגרום להפוגה במחלה, למנוע ולנהל נזק לאיברים, ולשפר הן את שיעורי ההישרדות והן את איכות החיים של החולים. המגבלות בטיפול נובעות במידה רבה מההבנה הלא מלאה של הפתוגנזה של SLE והפיתוח המוגבל של תרופות המבוססות על מנגנוני התקדמות המחלה.
בחקירת הפתוגנזה של SLE ובחיפוש אחר סוכנים טיפוליים יעילים, מודלים של בעלי חיים מילאו תפקיד מכריע. מצד אחד, הם מספקים מסלול למחקרים פרה-קליניים של הפתוגנזה של המחלה; מצד שני, הם משמשים פלטפורמה לפיתוח והערכה פרה-קלינית של טיפולי SLE חדשים.
בשנים האחרונות פותחו דגמי SLE מרובים של בעלי חיים ברחבי העולם. ניתן לחלק מודלים אלה באופן כללי למודלים ספונטניים, המונעים גנטית, ולמודלים מושרים, המופעלים על ידי גורמים סביבתיים. כל מודלים אלה מדמים היבטים שונים של SLE אנושי ומציגים מאפיינים ברורים.
כיצד תורמת חסינות מולדת וסתגלנית ל-SLE?
ישנן שתי נקודות מבט עיקריות בנוגע למעורבות של חסינות מולדת וסתגלנית בפתוגנזה של SLE:
בחסינות מולדת, קולטנים דמויי Toll (TLR) מופעלים על ידי DNA ו-RNA חוץ תאי, להפעלה במורד הזרם של גורמים מווסתים של אינטרפרון (IRF-3) ו-NF-κB. הפעלה זו מפעילה את הייצור של אינטרפרון-אלפא (IFN-) ונוגדנים עצמיים נגד חלבונים קושרים ל-RNA כגון La ו-Sm.
תאים אפופטוטיים ופגומים משמשים כאנטיגנים, המוצגים לתאי T על ידי תאים המציגים אנטיגן- (APC). תהליך זה ממריץ את ייצור הציטוקינים וקשירת CD40L, להפעלה מוגזמת של תאי B וייצור כמויות גדולות של נוגדנים עצמיים.
לאחרונה, פרופטוזיס נויטרופילים זכה לתשומת לב בפתוגנזה של SLE. תהליך זה מושרה על ידי פעולה סינרגיסטית של נוגדנים עצמיים ו-IFN-, המקדמים את הקישור של מדכא התעתיק CREM למקדם GPX4, תוך ויסות מטה של ביטוי GPX4. במהלך אפופטוזיס, נויטרופילים משחררים כמויות גדולות של נוגדנים אנטי-גרעיניים, שהם אימונוגניים ומפעילים תאים דנדריטים פלסמציטואידים (pDCs). pDCs אלה, בתורם, מפעילים TLR7/9, משחררים IFN- ומעוררים ייצור של נוגדנים עצמיים נגד-DNA.
תפקידם של הפרימטים הלא-אנושיים (NHP) במחקר SLE
בשל ההומולוגיה האבולוציונית שלהם עם בני האדם והדמיון הגנטי,פרימטים לא-אנושיים (NHPs)ממלאים תפקיד קריטי במחקר מדעי, במיוחד בתחומי המחקר הביו-רפואי, פיתוח מודלים של מחלות, בדיקות תרופות ומחקרי מדעי המוח.
ההבדלים בין Pristane ו-IMQ-דגמי SLE Induced Monkey
Pristane הוא מרכיב שמן מינרלי שגורם בעיקר למודל SLE על ידי הפעלת תאי B במערכת החיסון. התקדמות המחלה במודל זה דומה יותר להופעה הכרונית של SLE אנושי, אך תקופת המודלים ארוכה. תסמיני SLE מתגלים בדרך כלל לפחות 6 חודשים לאחר הזרקת Pristane.
IMQ, לעומת זאת, מפעיל את TLR7 ומפעיל במהירות תגובות חיסוניות, וכתוצאה מכך הופעה מהירה יותר של המחלה. תסמינים כמו נגעים בעור יכולים להופיע תוך שבוע, ותקופת ההתבוננות נמשכת בדרך כלל כ-3 חודשים. עם זאת, התסמינים המערכתיים הם בדרך כלל פחות חמורים מאלו שבמודל המושרה- של Pristane, כאשר המחלה משפיעה בעיקר על העור ושלבי ההפעלה המוקדמים של מערכת החיסון.
פרמטרי הערכה מרכזיים עבור מודלים של בעלי חיים SLE
פרמטרי הערכה נפוצים עבור SLEמודלים של בעלי חייםלִכלוֹל:
- בדיקת חלבון:דגימות שתן נאספות, ורמות החלבון נמדדות באמצעות מקלות שתן או מנתחים ביוכימיים. יחס החלבון-ל-קריאטינין (UPCR) הוא שיטה מדויקת יותר להערכת מידת הפרוטאין.
- רמות קריאטינין ואורריאה בסרום חנקן:אינדיקטורים אלה משקפים את תפקוד הכליות. רמות גבוהות מעידות על ליקוי כליות.
- זיהוי נוגדנים עצמיים:ניתן למדוד רמות נוגדנים אנטי-dsDNA באמצעות אנזים-assay immunosorbent linked (ELISA) או אימונופלואורסצנטי עקיף (IIF). טיטר נוגדנים גבוה יותר מתואמים עם פעילות מוגברת של המחלה.
- זיהוי רמת תא{{0}:ציטומטריית זרימה משמשת לאיתור שינויים בתתי B ותאי T.
- הערכה פתולוגית כלייתית:זה יכול להעריך ניוון צינורי, דלקת אינטרסטיציאלית ופיברוזיס בכליות.
בחירת מודלים של בעלי חיים SLE להערכת נוגדנים דו-ספציפיים/רב-ספציפיים
בהתחשב בתלות המינים של מולקולות דו-ספציפיות ורב-ספציפיות, האסטרטגיות הבאות מומלצות לבחירת מודלים של בעלי חיים בהערכת יעילות התרופה:
- פרימטים לא-אנושיים (NHPs):בחר NHPs עם הומולוגיה גבוהה יותר לגנום אנושי להערכת יעילות, שכן תוצאות מ-NHPs ניתנות לתרגום להגדרות קליניות ומשפרות משמעותית את הערך הפוטנציאלי של התרופה.
- עכברים מהונדסים עם מטרות כפולות:עכברים מהונדסים (לעיתים קרובות מזן C57BL/6) יכולים לשמש להערכת יעילות התרופה, במיוחד כאשר הם מבטאים מטרות מואנשות או גנים הקשורים למחלות-.
- עכברים מדוכאי חיסון:עכברים בעלי חוסר חיסוני, במיוחד אלה עם מערכת חיסונית משוחזרת, יכולים לשמש גם להערכת ההשפעות המווסתות- החיסוניות של נוגדנים כפולים או רב-ספציפיים.
