הפרמקוקינטיקה של תרופות משתנה באופן משמעותי בין מיני בעלי חיים שונים, במיוחד למתן דרך הפה. הטבלה שלהלן מדגישה את ההבדלים הפיזיולוגיים של מערכת העיכול בין המינים, כאשר ה-pH הוא גורם מרכזי. לדוגמה, כלבים מציגים וריאציה משמעותית של pH במיץ הקיבה בין מצבי צום ואוכל. תרכובות רבות יכולות ליינן, והמסיסות שלהן משתנה עם ה-pH. לדוגמה, מלח נתרן עשוי להיות בעל מסיסות גבוהה בממס אך עשוי להתנתק לצורה חופשית עם מסיסות נמוכה בסביבה החומצית של הקיבה, למשקעים וספיגה מופחתת. ה-pH בקיבה של האדם נמוך יחסית, ושימוש במיץ קיבה אנושי מדומה בניסויי משקעים עלול להטעות את התוצאות כאשר מיושמים במחקרים בבעלי חיים. לדוגמה, מלח נתרן עשוי לזרז ב-pH 1.2 אך לא ב-pH 4 ומעלה.
1. מסלולי ניהול
מסלולי מתן שונים דורשים אסטרטגיות פיתוח פורמולציות מותאמות, כגון בחירת צורות המינון המתאימות ומגבלות הממס. בניסויים פרה-קליניים, שיטות מתן מולקולות קטנות כוללות תרחיפים ותמיסות (הן על בסיס שמן- והן על בסיס מים-). מתן אוראלי יכול להשתמש בשתי הצורות, בעוד שהזרקה תוך ורידית (IV) דורשת בדרך כלל פתרונות. דרכי ניהול נפוצות כוללות:
1. ניהול מערכת העיכול: זה כולל מסלולים אוראליים, תת לשוניים ופי הטבעת.
- ניהול בעל פה: השיטה הנפוצה, הבטוחה, הנוחה והחסכונית ביותר, בדרך כלל באמצעות טבליות, כמוסות וגרגירים. במחקרים פרה-קליניים, לעתים קרובות נעשה שימוש בתמיסות או מתלים. עם זאת, לתרופות מסוימות יש ספיגה לקויה בשל תכונותיהן הפיזיקליות-כימיות, גירוי ברירית הקיבה או פירוק על ידי אנזימי עיכול וחומצת קיבה, להפחתת הזמינות הביולוגית והיעילות. מזון יכול גם להשפיע על ספיגת התרופה ויש לקחת בחשבון במחקרים. עבור חיות ניסוי, שיטות מתן דרך הפה כוללות פומי ישיר (ערבוב תרופות במים או במזון לצריכה מרצון) וזנת דם (באמצעות מחט מתן מתן למתן תמיסת התרופה או התרחיף ישירות לקיבה). מתן דרך ישיר דרך הפה הוא פשוט אך פחות מדויק עקב שינויים בצריכה אינדיבידואלית, מה שהופך אותו פחות נפוץ. Gavage הוא מדויק, מאפשר בקרת מינון, ומדמה טוב יותר מתן אוראלי קליני, מה שהופך אותו לטכניקה מקובלת שחוקרים צריכים לשלוט בה.
- ניהול תת לשוני: בעוד שלרירית הפה יש משטח ספיגה מוגבל, הוא משמעותי עבור תרופות מסוימות, כגון ניטרוגליצרין, אשר נספג במהירות תת-לשונית להשפעות טיפוליות מהירות.
- ניהול פי הטבעת: בשימוש כאשר חולים מקיאים או מחוסרי הכרה, מתן פי הטבעת מאפשר לכ-50% מהתרופה לעקוף את הכבד, תוך הימנעות מחילוף חומרים-ראשון. זה נפוץ גם בטיפול תרופתי לילדים. עם זאת, ספיגה פי הטבעת היא לעתים קרובות לא סדירה ולא שלמה, מה שמגביל את השימוש בה.
2. ניהול הזרקה: זה כולל זריקות תוך ורידי, תוך שריריות ותת עוריות.
- הזרקה תוך ורידית: הזרקה ישירה של התרופה לזרם הדם משיגה רמות טיפוליות מהירות ומדויקות, ללא תחרות בשיטות אחרות. עם זאת, הכנסה מהירה של ריכוזים גבוהים עלולה להגביר את הסיכונים לתגובה שלילית, ובכך לדרוש שימוש זהיר בממסים.
- הזרקה תוך שרירית: תרופות מסיסות- במים נספגות במהירות, מתאימות לתמיסות על בסיס שמן- ולחומרים מגרים מסוימים.
- הזרקה תת עורית: מתאים לתרופות שאינן-מעוררות גירוי, מכיוון שהוא עלול לגרום לכאבים עזים ולנמק רקמות אם אחרת. ספיגה תת עורית היא בדרך כלל איטית ועקבית, ומספקת השפעות ממושכות.
3. מינהל נשימתי: שאיפת גזים או תרופות נדיפות מאפשרת ספיגה דרך אפיתל הריאה ורירית הנשימה, תוך כניסה מהירה לזרם הדם בשל שטח הפנים הגדול. ניתן לערבב פתרונות לטיפול ישיר בריאות. החסרונות העיקריים הם קשיי בקרת מינון ומורכבות.
4. מתן טרנסדרמלי: תרופות מעטות יכולות לחדור במהירות לעור שלם, אך הספיגה דרך העור היא בדרך כלל פרופורציונלית לשטח הפנים המכוסה ולמסיסות השומנים של התרופה. האפידרמיס פועל כמחסום שומני, אך מומסים רבים עוברים בחופשיות דרך הדרמיס. עור פגום מגביר משמעותית את שיעורי הספיגה.
בסך הכל, מתן דרך הפה הוא השיטה החסכונית והנפוצה ביותר. העיקרון הוא להעדיף מתן פומי כשאפשר, תוך שרירי במידת הצורך, וזריקות תוך ורידי בזהירות, במיוחד עבור זריקות רפואה מסורתית. במחקרים פרה-קליניים, הנתיבים דרך הפה והווריד הם עיקריים. הטבלה שלהלן מפרטת את דרכי הניהול הנפוצות ואת הקיצורים שלהם, כאשר PO (אוראלי) ו- IV (תוך ורידי) הם הנפוצים ביותר.
|
אבר |
שם ארוך והגדרה |
|
IM |
תוך שרירי; מתן בתוך שריר. |
|
IP |
תוך צפקי; מתן בתוך חלל הצפק. |
|
IV |
תוֹך וְרִידִי; מתן בתוך או לתוך וריד או ורידים. |
|
ת.ז |
שֶׁבְּעַל פֶּה; מתן לפה או דרך הפה. |
|
SC |
תַת עוֹרִי; מתן מתחת לעור; תַת עוֹרִי. שם נרדף למונח SUBDERMAL. |
2. נפח ניהול
הבדלים בקיבולת הקיבה בין המינים הנבדקים מגבילים את נפח המינון הפומי המרבי. נפחים מוגזמים עלולים לגרום לכאב, התרגשות, שינויים פיזיולוגיים (כגון חוסר איזון אלקטרוליטים, עלייה בלחץ הדם וקצב נשימה) וספיגה לא תקינה. הטבלה שלהלן מספקת הנחיות לנפח עבור מינים ודרכי ניהול שונים. למתן דרך הפה, גם עכברים וגם חולדות סובלים עד 10 מ"ל/ק"ג, בעוד שכלבים וקופים סובלים עד 5 מ"ל/ק"ג. בדרך כלל, לבעלי חיים גדולים יותר יש סובלנות נמוכה יותר לכמויות מתן וחומרי עזר. פיתוח פורמולציה צריך לאזן את הריכוז והנפח. לדוגמה, אם תכולת חומרי העזר גבוהה, ייתכן שיהיה צורך בהפחתת נפח תוך שמירה על המינון. בדרך כלל, המינונים מבוטאים במ"ג/ק"ג, המציינים את הכמות הניתנת ביחס למשקל הגוף. לדוגמה, מינון של 100 מ"ג/ק"ג בחולדות בנפח של 10 מ"ל/ק"ג דורש ריכוז תמיסה של 10 מ"ג/מ"ל.
