תרופות אוליגונוקלאוטידים מפגינות ספיגה מוגבלת דרך הפה והן ניתנות בעיקר בדרכים לא-אנטראליות. הם מועברים בדרך כלל באמצעות הזרקה תת עורית או תוך ורידית, אם כי היו כמה דיווחים על מתן דרך הפה. במקרים מסוימים, ניתן להשיג טיפול מקומי באמצעות זריקות תוך-זגוגיות או תוך-טקליות. הספיגה של תרופות אלו מהירה, כאשר ריכוזי הפלזמה השיאים מגיעים תוך 2 עד 6 שעות.
עקומת ריכוז הדם לאחר מתן תוך ורידי של ISIS 104838 [Yu RZ, et al., 2013; Geary RS, et al., 2015].
ה-PK בפלזמה של אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס (ASOs) מהדור השני מדגים דפוס חיסול רב-פאזי. תהליך הובלת התרופות ממחזור הדם לרקמות הוא מהיר יחסית, וכתוצאה מכך זמן מחצית חיים קצר של הפצה הנעים בין 0.5 ל-3 שעות. ריכוז התרופה בדם יורד במהירות לאחר מתן, עם ירידה של פי 10-20 תוך 4-6 שעות וירידה בסדר גודל של 2-4 תוך 24 שעות. לאחר שנקלטה על ידי תאי רקמה, התפזרות של התרופה בתוך הרקמות היא איטית ביותר. בשלב זה, ריכוזי התרופות בדם נמוכים מאוד, ותקופת מחצית החיים ברקמות יכולה לנוע בין שבועיים לחודשיים. זמן מחצית חיים ממושך זה של חיסול רקמות מתורגם למשך פעולה ממושך באתר היעד. מחצית החיים הסופית של התרופה בפלזמה מייצגת את זמן מחצית החיים שלה ברקמות, ומשקפת את התהליך האיטי של פיזור מחדש של התרופה מתאי הרקמה לנוזל החוץ-תאי ולתא הפלזמה. בהשוואה להפצה בפלזמה, תרופות אוליגונוקלאוטידים דורשות בדרך כלל זמן רב יותר להתפזר לתאים, וכתוצאה מכך הופעה מאוחרת של תגובה פרמקודינמית ביחס לריכוז התרופה.
ריכוזי השפל בפלזמה (ממוצע ± SE) לאחר מתן תת עורי חוזר של מיפומרסן הם כדלקמן:
משטר מינון I: לאחר שלב של טעינת מינון של 2-שבוע, מינון פעם בשבוע למשך 11 שבועות.
משטר מינון II: מינון פעם בשבוע למשך 13 שבועות (קבוצת המינון של 400 מ"ג לשבוע קיבלה מינון למשך 10 שבועות).
שים לב שהערכים המספריים האמיתיים של ריכוזי השופל בפלזמה אינם מסופקים בטקסט שסיפקת. אם יש לך את הנתונים המספריים הספציפיים, אני יכול לעזור לך לכלול אותם בתרגום.
בשל זמן מחצית החיים הארוך של הרקמה, תרופות אוליגונוקלאוטידים ניתנות בדרך כלל על בסיס שבועי, חודשי או אפילו שנתי. לדוגמה, תרופת siRNA lumasiran, שאושרה בשנת 2020, ניתנת בתחילה מדי חודש, ואחריה מינון כל שלושה חודשים, מה שמשפר משמעותית את היענות המטופל. בנוסף, תרופות אוליגונוקלאוטידים מפגינות בדרך כלל תפוסת יעד ממושכת, כאשר לומאסיראן, למשל, שומר על תפוסת יעד כבד יציבה עד שלושה חודשים.
התנהגות PK דומה על פני מינים [Richard S Geary, 2009].
לאחר מנות מרובות, יש הצטברות תרופה מינימלית בגוף, בעיקר בגלל שהתרופה מתפזרת במהירות מפלסמה לרקמות ועוברת חילוף חומרים איטי בתוך הרקמות. תרופות אוליגונוקלאוטידים מגיעות לריכוזי יציבות בגוף באיטיות יחסית, והצטברות תרופות בריכוזי שקע מתרחשת רק כאשר התרופה הגיעה למצב יציב בתוך הרקמות. השגת ריכוזי תרופות במצב יציב ברקמות תלויה בתדירות המינון ובזמן מחצית החיים הארוך המובנה של התרופה. לדוגמה, תרופה עם זמן מחצית חיים של סילוק רקמות (המוערך בשלב שלאחר ההפצה בפלסמה) של 2 עד 4 שבועות עשויה לקחת 2 עד 4 חודשים עד שריכוזי השפל בפלזמה יגיעו למצב יציב (בהנחה שאין מינון העמסה הוא בשימוש). ניתן להשתמש במינוני טעינה כדי לזרז את הזמן שלוקח לתרופה להגיע למצב יציב, אך היא עשויה להגיע עם רעילות מגבילה במינון בשלב הטעינה.
AUC של פלזמה בין-מינים (אזור מתחת לעקומה) וקצב פינוי (CL/F) (ממוצע ± SD) ביחס למינון מ"ג/ק"ג (a ו-c) או מינון מ"ג/מ"ר (b ו-d) [ Yanfeng Wang, et al., 2019].
בטווח מינון מסוים, תרופות אוליגונוקלאוטידים מציגות מאפיינים פרמקוקינטיים ליניאריים בפלזמה. עם זאת, עם עלייה נוספת במינון, הם מציגים פרמקוקינטיקה לא ליניארית המאופיינת ברוויה מטבולית. הזרקה תת עורית של תרופות אלו מביאה לריכוזי שיא נמוכים יותר בפלזמה בהשוואה להזרקה תוך ורידית. למרות הבדלים בפרמקוקינטיקה בפלזמה בין מתן תת עורי לווריד באותו מינון, הריכוזים באיברי המטרה כמעט שוות ערך. המאפיינים הפרמקוקינטיים (PK) של תרופות אוליגונוקלאוטידים קשורות קשר הדוק לתכונות הפיזיקו-כימיות הכלליות שלהן, שינויים כימיים, מערכות אספקת תרופות ותכונות מצומדות. מאפייני PK אלה אינם תלויים במידה רבה ברצף הנוקלאוטידים. לדוגמה, מספר תרופות אוליגונוקלאוטידיות אנטי-סנס בעלות תכונות פיסיקו-כימיות דומות, כגון אלו ששונו עם 2'-MOE, מפגינות התנהגות PK עקבית במכרסמים, כלבים, קופים ובני אדם.
שני רצפים שונים עם אותו שינוי 2'-MOE (2'-methoxyethyl) מציגים זמן מחצית חיים שונים של כבד וכליות, אך יש להם יחס ריכוז תרופות כבד לפלזמה זהה, שנשאר קבוע לאורך זמן [Richard S Geary, 2009] .
במהלך תהליך הפיזור מחדש מרקמות לפלסמה, תרופות אוליגונוקלאוטידים שומרות בדרך כלל על יחס קבוע יחסית בין ריכוזיהן בפלזמה ובכבד. היו דיווחים המצביעים על כך שהיחס בין ריכוז התרופה בפלזמה לאחר ההפצה לריכוז תרופת הכבד עבור ASOs מהדור השני הוא בערך 1:6000. יחס זה נשאר עקבי בין מינים שונים. זה מצביע על כך שניתן להעריך את רמת החשיפה של התרופה ברקמת הכבד על סמך ריכוז התרופה הנמדד בפלזמה.
בהתחשב במתאם החזק בין ריכוזי תרופות ברקמה, ריכוזי שפל וריכוזי פלזמה לאחר הפצה, מאפיין זה בעל ערך לבניית מודלים פרמקוקינטיים/פרמקודינמיים (PK/PD). מודלים כאלה יכולים לסייע בבירור יחסי חשיפה-תגובה ולהנחות משטרי מינון.
רמות ריכוז התרופה הנמוכות בפלזמה בשלב שלאחר ההפצה שומרות על שיווי משקל עם רמות התרופה ברקמות הקופים [Richard S Geary, 2009].
שיעורי החשיפה והפינוי של ASOs על פני מינים שונים נמצאים בקורלציה עם משקל הגוף (BW) במיליגרם לק"ג (מ"ג/ק"ג) ולא עם שטח הפנים (BSA). ניתן לבצע אקסטרפולציה של קצב הפינוי במקוקים אוכלי סרטנים לבני אדם ביחס של 1:1 על סמך משקל הגוף (מ"ג/ק"ג). במכרסמים, קצב הפינוי גבוה בקירוב פי 5-10 מזה שבבני אדם, כאשר מותאמים לפי משקל הגוף (מקדם קנה מידה של 7).
לדוגמה, הקישור של N-acetylgalactosamine (GalNAc) משפר את הכוונה לתאי כבד, ובמינונים רלוונטיים מבחינה קלינית, האקסטרפולציה של שיעורי פינוי מקוק לבני אדם מלווה בקשר של 1:1 כאשר היא מבוססת על משקל הגוף. אם מחושב על סמך שטח גוף (BSA), שיעור הפינוי של המקוק הוא כ-30% עד 50% משיעור הפינוי האנושי. במקרה של עכברים, שימוש ב-BW לשינוי קנה מידה מספק אומדן מדויק יותר של שיעורי הפינוי האנושיים. בקנה מידה לפי BW, פינוי העכברים הוא בערך פי עשרה מזה של בני אדם.
תרופות siRNA מתנקות במהירות מתא הפלזמה, וכתוצאה מכך מחצית חיים סופנית קצרה בפלסמה (למשל, 3 ימים עבור Patisiran). כדי להאריך את זמן מחצית החיים של הפינוי, נעשה שימוש בשינויים כימיים כמו GalNAc-siRNA או מערכות אספקה מבוססות שומנים, המאפשרות זמן מחצית חיים שיכול להגיע למספר שבועות. זה תומך בצורך הקליני במינון במרווחים של שבועות או רבעונים.
