תאיםפרמקוקינטית (PK)מודלים מספקים מסגרת מתמטית לתאר כיצד תרופות נעות בגוף. מהפשטות של מודל-התא האחד ועד למבנים מרובי-תאים מציאותיים יותר מבחינה פיזיולוגית, מודלים אלה מהווים את הבסיס לחיזוי חשיפה, אופטימיזציה של מינון וקבלת החלטות-תרגלית.

במחקרי NHP-שבהם התנהגות PK לעתים קרובות משקפת את הקינטיקה האנושית באופן הדוק יותר מאשר מיני מכרסמים-המודל המדויק של תאים הוא קריטי. Prisys Biotech תומכת באופן שגרתי בנותני החסות ביצירת נתוני ריכוז תרופות ברזולוציה גבוהה-בזמן כדי לאפשר מודלים חזקים של PK על פני שיטות.

1.1 דגם-היחיד

מודל ה-תא האחד מניחהפצה מיידית והומוגניתשל התרופה בכל הגוף לאחר מתן.

מאפיינים:

• ירידה מונו-מעריכית בריכוז הפלזמה
• מתאים לתרופות בעלות הפצה מהירה וסגירת רקמות מינימלית
• נפוץ למולקולות קטנות בעלות התנהגות PK פשוטה

פרמטרים מרכזיים:

• k(קבוע קצב חיסול)
• CL(מִרוָח)
• Vd(נפח הפצה)

פֵּשֶׁר:
קו ישר על עקומת הריכוז-זמן של הלוג מצביע על כך שההתפלגות זניחה בהשוואה לחיסול.

יישום ב-NHPs:
מולקולות קטנות רבות המתפשטות במהירות בקופי cynomolgus מציגות קינטיקה של-תא אחד לאחר מתן IV, מה שמפשט את ה-NCA ואת החלטות ההקרנה המוקדמות.

1.2 מודל שני-התאים

מודל שני-התאים מחלק את הגוף ל:

• תא מרכזי:דם ואיברים בעלי זילוף גבוה
• תא היקפי:שרירים, שומן ורקמות פחות מפוזרות

פרופיל ריכוז-זמן:

• הַתחָלַתִישלב הפצה (-שלב): ירידה מהירה
• מָסוֹףשלב חיסול (-שלב): ירידה איטית יותר

פרמטרים של-מאקרו מפתח:

• , (קבועי קצב חלוקה וביטול)
• A, B(מיירט)
• k12, k21(תעריפי העברה בין תאים)

מתי זה מתאים?

• כאשר ברורדו-מעריכינצפית ירידה
• כאשר חדירת רקמות משמעותית
• עבור תרופות ביולוגיות רבות, תרופות ליפופיליות ומולקולות-חודרות למערכת העצבים המרכזית

יישום ב-NHPs:
דגמי Cynomolgusלעתים קרובות מראים התנהגות של שני- תאים עבור נוגדנים חד שבטיים, פפטידים ותרכובות ממוקדות-CNS, כאשר פיזור מהיר של דם-ל-רקמות מלווה בסילוק איטי יותר.

1.3 מודל שלושת-התאים

דגם של שלושה-תאים כולל:

• תא מרכזי
• תא היקפי רדוד
• תא היקפי עמוק

מבנה זה לוכד תרופות המציגות:

• הפצה ראשונית מהירה מאוד
• הפצת ביניים לרקמות זליפות בינוניות
• פיזור איטי מרקמות עמוקות או איברים ספציפיים

פרופיל ריכוז-זמן:

• ירידה-תלת אקספוננציאלית
• הפרדה ברורה שלהֲפָצָה, הפצה פסאודו-, וחיסול סופנישלבים
• דורש דגימה מוקדמת צפופה כדי לאפיין ולשלבים

אופייני ל:

• מולקולות גדולות
• תרופות עם ניתוק איטי מאתרי קישור לרקמות
• סוכני CNS המנוהלים במסלולים ממוקדים (למשל, CED, IT)

יישום ב-NHPs:
במחקרי cynomolgus, שלושה-מודלים של תאים נדרשים לעתים קרובות עבור:

• ADCs
• אוליגונוקלאוטידים (siRNA, ASO)
• תרכובות ליפופיליות מאוד עם חלוקה לרקמות עמוקות
• נוירו-תרפיות עם שימור ממושך של מערכת העצבים המרכזית

Prisys תומכת במודלים כאלה עם דגימה סדרתית מדויקת ומינון מודרך-במידת הצורך.

2. בחירת הדגם המתאים

בחירת הדגם מסתמכת עלהתנהגות נתונים, לא הנחות. הקריטריונים הסטנדרטיים כוללים:

• R² (טוב התאמה):קרוב יותר ל-1 מצביע על התאמה טובה יותר
• AIC (קריטריון מידע של Akaike):ערכים נמוכים יותר מצביעים על איזון מעולה בין התאמה למורכבות
• AFE ו-AAFE:הערכת דיוק חיזוי
• בדיקה חזותית של שאריות:מבטיח לא סטייה שיטתית

במחקרי NHP, ההבחנה בין קינטיקה של שני- לשלושה-תאים יכולה להשפיע באופן משמעותי:

• בחירת מרווח מינון
• חיזוי של צבירה-יציבה
• מודל חשיפה-תגובה
• קביעת מרווח בטיחות

Prisys Biotech משלבת קריטריונים אלה בניתוח ה-PK שלה כדי להבטיח בחירת מודל מדויקת וניתנת לשחזור.

בהשוואה למיני מכרסמים, NHPs מראים לעתים קרובות:

• יותר אנושיים-כמוקינטיקה של הפצה
• דוֹמֶהזלוף רקמות ומסלולים מטבוליים
• הפרדה ברורה יותר בין שלבי ההפצה והחיסול

זה מאפשר לנותני החסות:

• לְבַצֵעַקנה מידה אלומטריעם דיוק גבוה יותר
• לְהַעֲרִיךהבדלי ניסוחבאמצעות פרופילים מרובי-תאים
• להבין את החשיפה בCNS-ממוקד ושאיפהלימודים
• דֶגֶםזריקות-ארוכות טווח, תכשירי מחסן ותרופות ביולוגיות

של פריסיס ביוטקפלטפורמת NHP מוסמכת -AAALACמבטיח מערכי נתונים-באיכות גבוהה של PK עם דגימה סטנדרטית, מינון מדויק (כולל הדמיה-העברת CNS מונחה), ומומחיות מתקדמת של מודלים תאים של PK.

מַסְקָנָה

מ-פשטות של תא אחד ועד להתנהגות הניואנסית המתוארת על ידי שני- ושלושה-מודלים של תאים, הבנת PK תאים חיונית לפיתוח תרופות תרגום. עם ניסיון רב בהפקה ובמודלים של מערכי נתונים של NHP PK, Prisys Biotech תומכת בספונסרים בהשגת פרופילי PK מדויקים, ניתנים לפירוש ורגולטוריים-מוכנים.

להתייעצויות בנושא דוגמנות PK או עיצוב מחקר NHP, אנא צור קשר עם הצוות המדעי של Prisys Biotech.