פיברוזיס בכבד מייצג סימן היכר פתולוגי קריטי בהתקדמות של מחלות כבד כרוניות ומשמש כנקודת מעבר מרכזית מפגיעת כבד מטבולית לשחמת בלתי הפיכה. בהקשר שלסטאטהפטיטיס הקשורה לתפקוד מטבולי (MASH, מכונה בעבר NASH), שיפוץ פיברוטי של הכבד הוא גורם מכריע לתוצאות קליניות-ארוכות טווח ולהצלחה טיפולית.
למרות השקעה נרחבת בפיתוח תרופות אנטי-פיברוטיות, התרגום הקליני נותר מאתגר. אחד המכשולים העיקריים טמון בערך הניבוי המוגבל של מודלים פרה-קליניים קונבנציונליים, שלעתים קרובות אינם מצליחים לשחזר נאמנה את התכונות המטבוליות, הדלקתיות והפיברוטיות שנצפו במחלות אנושיות.
ניצול יכולות המחקר התרגום המבוססות על-הפרימטים הלא אנושיים (NHP),Prisys Biotech פיתחה מבוקרדגם cynomolgus monkey MASHזה קשור באופן מהותי לפיברוזיס בכבד, מתן פלטפורמה חזקה ורלוונטית קלינית להערכת תרופות אנטי פיברוטיות.
מ-MASH ועד פיברוזיס בכבד: רצף פתולוגי מקושר וניתן למעקב
עדויות קליניות וניסיוניות מצביעות על כך ש-MASH אינו רק מצב דלקתי, אלא מצב פתולוגי מורכב המאופיין בחוסר תפקוד מטבולי, פגיעה כבדית וסיכון מוגבר באופן משמעותי להתקדמות פיברוזיס. בשלבי מחלה מוקדמים, סטאטוזיס ודלקת בכבד מתקיימים לעתים קרובות במקביל ומקיימים אינטראקציה תחת לחץ מטבולי מתמשך, ומניעים ביחד שיפוץ מבני ותגובות פיברוגניות בכבד.
מודל ה- cynomolgus monkey MASH שפותח ב-Prisys Biotech תוכנן בהתאם להבנה הקלינית הזו. במקום להתמקד בנקודת קצה פתולוגית אחת, המודל לוכד אתאבולוציה דינמית של פתולוגיה בכבד, המאפשרת הערכה אורכית של פיברוגנזה בהקשר של מחלת כבד מטבולית.
על ידי ביסוס רקע MASH עם מאפיינים פיברוטיים מתקדמים, מודל זה מתאים במיוחד להערכת אסטרטגיות טיפוליות המכוונות לשלבי-עד-ביניים מוקדמים של פיברוזיס בכבד.
מדוע דיאטה-מושרה מודל על פיברוזיס ספונטני אצל פרימטים מבוגרים?
במחקר של פרימטים לא-אנושיים, פיברוזיס כבד ספונטני שזוהה בבעלי חיים מבוגרים עשוי להיראות כמשקף התקדמות מחלה טבעית. עם זאת, מודלים כאלה מציגים מגבלות משמעותיות לפיתוח תרופות מתרגמות, כולל:
- שונות בין-בעלי חיים גבוהה ועקביות בסיס מוגבלת
- שיעורי התקדמות והתקדמות בלתי צפויים של המחלה
- לוחות זמנים של מחקר מורחבים ויכולת שחזור מופחתת
אילוצים על עיצוב מחקר וכוח סטטיסטי
לעומת זאת,מודלים של פיברוזיס הקשורים ל-דיאטה-להציע רמה גבוהה יותר של בקרה ניסויית, שהוא חיוני להערכה פרמקולוגית קפדנית. פלטפורמת Prisys Biotech מדגישה:
- תנאי אינדוקציה מוגדרים המאפשרים התקדמות מחלה מבוקרת
- ריבוד דינמי של בעלי חיים על סמך הערכות מרובות-פרמטרים
- הומוגניות משופרת בקו הבסיס עבור מחקרי יעילות
- גמישות רבה יותר במשך הלימודים ובהגדרת נקודת הקצה
גישה זו מאפשרת לחוקרים להתמקד לא רק בנוכחות פיברוזיס, אלא גם בההערכה הכמותית של התפתחות פיברוטית והתערבות טיפולית בתנאים מבוקרים.
הערכה רב-ממדית התומכת בפיברוזיס-מחקר ממוקד
כדי להבטיח אימות מודל חזק והערכת יעילות תרופות, Prisys Biotech הקימה מסגרת הערכה משולבת המשלבת מתודולוגיות רלוונטיות מבחינה קלינית:
ניטור ביוכימי ומטבולי
הערכה אורכית של פרמטרים של תפקודי כבד וסמנים מטבוליים מערכתיים מספקת הקשר חיוני להתקדמות המחלה.
כַּמוּתִיהערכה מבוססת הדמיה-
שיטות הדמיה הניתנות לתרגום קליני מיושמות להערכת הצטברות שומן בכבד ותכונות מכאניות של רקמות באופן לא-פולשני, שניתן לחזור עליו.
אישור היסטופתולוגי
רקמת כבד שנאספה באבני דרך מוגדרות מראש של מחקר עוברת ניתוח היסטולוגי מקיף באמצעות מערכות ניקוד מוכרות בינלאומיות כדי לאשר את פעילות MASH ושלב הפיברוזיס.
ההתכנסות של מערכי נתונים אלה מאפשרת הערכה אובייקטיבית, כמותית וניתנת לשחזור של תוצאות הקשורות לפיברוזיס.
פלטפורמה מתרגמת לפיתוח תרופות אנטי-פיברוטיות
מודל הפיברוזיס המשויך ל-cynomolgus MASH- ב-Prisys Biotech יושם בהצלחה במספר תוכניות מחקר פנימיות ושיתופיות. הפלטפורמה מתאימה במיוחד ל:
- בדיקת יעילות מוקדמת של מועמדים אנטי-פיברוטים
- מחקרים מכניים בהקשר מחלה רלוונטי מבחינה מטבולית
- חקירת סמנים ביולוגיים המקשרים בין הדמיה, סמני סרום והיסטולוגיה
- הערכה משולבת של יעילות ובטיחות במחקרי מינון- בינוניים עד ארוכים-
על ידי עיגון הערכת פיברוזיס במסגרת מחלה מונעת מטבולית, הפלטפורמה משפרת את בטחון קבלת ההחלטות- לפני המעבר הקליני.
בפיתוח תרופות לפיברוזיס בכבד, האתגר הקריטי הוא לא רק היכולת לגרום לשינויים פיברוטיים, אלא היכולתיצירת נתונים ניתנים לשחזור, ניתנים לשליטה וחיזוי קליני המאפשרים החלטות תרגומיות.
של פריסיס ביוטקפיברוזיס כבד לא-הפרימאט MASH-הקשורפלטפורמת המחקר נועדה לעמוד באתגר זה על ידי שילוב של רלוונטיות פיזיולוגית, השראת מחלה מבוקרת והערכה כמותית רב-ממדית-תומכת בהתקדמות מושכלת יותר ממחקרים פרה-קליניים לפיתוח קליני.
אנו מקדמים בברכה דיונים מדעיים כדי לחקור כיצד ניתן להתאים את הפלטפורמה הזו כדי לתמוך ביעדי המחקר הספציפיים שלך.
