RNA שליח (mRNA) הוא מולקולה חד- גדילית הנושאת מידע גנטי מחומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA) לריבוזומים. לאחר מכן ריבוזומים מפענחים את המידע הגנטי ומסנתזים חלבונים. הטיפולים המבוססים על -mRNA שאנו הולכים לדון בהם הם תרופות המשתמשות ב-mRNA לטיפול או למניעה של מחלות (טיפול מבוסס mRNA-).
בשנים האחרונות, התמלול במבחנה (IVT) טכנולוגיית mRNA משכה את התעניינותם ותשומת הלב של מדענים ממוסדות מחקר וחברות ביו-פרמצבטיקה. חברות ביו-פרמצבטיקה משתמשות בפלטפורמות טכנולוגיות מבוססות-mRNA כדי לפתח תרופות עם שיטות אספקה ממוקדות, מה שהופך את התרופות לדייקנות ומותאמות אישית יותר. ובעזרת הנדסה גנטית, חוקרים יכולים להשתמש ב-mRNA סינתטי כדי לבטא חלבונים ספציפיים. מכיוון ש-mRNA סינטטי דומה מבחינה מבנית ל-mRNA טבעי, הוא מאפשר למטופלים לייצר חלבונים טיפוליים בגופם, ומפחית צרות שונות הנגרמות מתהליך הייצור המורכב של חלבונים רקומביננטיים. המגוון של טיפולים מבוססי mRNA-מאפשר למפתחי תרופות להשתמש ב-mRNA סינתטי ככלי לטיפול במחלות, והתקדם במחקר של אימונותרפיה בסרטן, טיפול בתאי גזע ושליטה במחלות זיהומיות, במיוחד במהלך מגיפת COVID-19, לטכנולוגיית mRNA יש יתרונות ברורים בפיתוח חיסונים.
בשנות ה-60, הביולוגיה המולקולרית התקדמה מאוד. גילוי ה-RNA שליח (1961), הגילוי הרצוף של רפליקות הקשורות ל-RNA- (1962) ותעתיק הפוך (1970), והגילוי והיישום של שחבור RNA וריבוזימים קטליטיים (1977, 1982) קידמו באופן ישיר או עקיף את הפיתוח{8} של תרופות{8} חדשות של mbas. לאחר יותר מ-30 שנה של התקדמות מדעית, תרופות מבוססות RNA-נוסו לראשונה בבעלי חיים. המחקר הראשון באמצעות מולקולות mRNA למטרות טיפוליות פורסם על ידי Wolff et al. בשנת 1990, המוכר כבקשה המוקדמת ביותר. במחקר זה, IVT mRNA הוזרק ישירות לשריר השלד של העכבר וביטא את החלבון המקודד. המאמר ציין שמכיוון שניתן לקבל שוב ושוב RNA ורקמות, טיפול מבוסס RNA- יכול להעביר את הסוג ההפיך שנקבע של העברת גנים לתאי המטופל כדי למנוע או לטפל במחלות ספציפיות. לאחר מכן, סדרה של ניסויים אבני דרך חשפה את הפוטנציאל של טיפול מבוסס RNA-, כולל הזרקת mRNA של שפעת לגרימת תגובה חיסונית בעכברים (1993), הזרקת חיסון mRNA למחקר נגד-סרטן בעכברים (1995), שימוש ב-RNA שונה לעיכוב מחקרים אחרים של נגיף הפטיטיס 20 של נגיף הפטיטיס (202). שיטות ותוצאות מחקר אלו שיפרו את הפיתוח של טיפול מבוסס mRNA- בתחומים שונים.
השיפור של טכנולוגיית הנשאים של ננו-חלקיקים שומנים (LNP) גם קידם מאוד את הפיתוח של טיפול מבוסס mRNA-. LNP היא נושאת תרופות מתפתחת, אשר הרחיבה את היישום שלה גם לתחומים אחרים של חדשנות ופיתוח, כגון הדמיה רפואית. הפלטפורמה המוקדמת ביותר לאספקת ננו-תרופות מהרעיון ועד ליישום הקליני היא ליפוזום. מכיוון שליפוזומים יכולים להעביר מולקולות הידרופוביות או הידרופיליות, כולל מולקולות קטנות, חלבונים וחומצות גרעין, הם הפכו לפלטפורמת נשא בשימוש נרחב. בפיתוח תרופות נגד-גידולים, ליפוזומים מפחיתים את תופעות הלוואי של נשיאת תרופות ומשפרים את הסבילות של החולה, אך הם אינם משפרים משמעותית את שיעור ההישרדות של החולה. בתחילת שנות ה-90, עם התפתחות הננו-מדע והננוטכנולוגיה, החלו בהדרגה להשתמש ב-LNP. באופן כללי, לננו-חלקיקים וליפוזומים של שומנים יש עיצובים דומים. שניהם ננו-מערכות שומנים ונושאי מתן תרופות. הם יכולים להגן על תרופות מהשמדה על ידי מערכת החיסון האנושית, לחקות ממברנות ביולוגיות ולאפשר לתרופות לקבל יותר זמן להגיע ליעדים שנקבעו מראש. שנית, יש להם את היכולת לסייע בהמסת מולקולות ליפופיליות מאוד או לווסת את התכונות הפרמקולוגיות של תרופות, ובכך למזער את תופעות הלוואי הנגרמות על ידי תרופות ולשפר את בטיחות התרופות. LNP וליפוזומים שונים במקצת בהרכב ובתפקוד, והיישומים שלהם מגוונים יותר.
ב-20 השנים האחרונות, פיתוח טכנולוגיה מבוסס mRNA- לטיפול בסרטן משך בהדרגה תשומת לב ופותח במלואו. לאחר אופטימיזציה מתמשכת, טכנולוגיית ה-mRNA עשתה התקדמות מדהימה בסרטן, מחלות נדירות, מחלות גנטיות ומחלות זיהומיות. באוגוסט 2018, התרופה הראשונה מבוססת siRNA Patisiran אושרה על ידי ה-FDA לטיפול בפולינוירופתיה עקב עמילואידוזיס טרנסטיריטין תורשתית (hATTR). זהו אישור אבן דרך לטיפול מבוסס RNA-. siRNA הוא RNA כפול- גדילי קצר שניתן לפצל לגדילים בודדים ולהיקשר ל-mRNA היעד שנקבע מראש שלו, מה שגורם ל-mRNA יעד שנקבע מראש להתפרק ולהתפרק, ולכן הוא נקרא גם טיפול בהפרעות RNAi (RNAi).
Patisiran הוא siRNA המנוסח ל-LNP הנקשר לקולטן לאפוליפופרוטאין E (APOE) ונספג על ידי תאי כבד. הוא חותך ומפרק עוד יותר את ה-mRNA השולט בחלבון הטרנסטיריטין על ידי הפרעות RNA, ובכך מפחית את ייצור חלבון הטרנסטירטין במחזור ואת שקיעתו ברקמות ובאיברים. בחולים עם עמילואידוזיס ATTR, חלבון טרנסטירטין מקופל שגוי מצטבר ברקמות שונות בגוף, כגון עצבים היקפיים ולב, וגורם לנזק לאיברים ולרקמות, לנוירופתיה ולקרדיומיופתיה. עד כה, בנוסף ל-Patisiran, אושרו שלוש תרופות RNAi נוספות לשימוש בארצות הברית לטיפול במחלות נדירות מסוימות, כגון פורפיריה כבדית חריפה (AHP), היפרוקסלוריה ראשונית מסוג 1 (PH1) והיפרכולסטרולמיה משפחתית (HeFH) או מחלת לב וכלי דם טרשת עורקים קלינית (ASCVD).
בשנים האחרונות, טיפול מבוסס mRNA- השיג תוצאות מבריקות בתחום מחלות זיהומיות, כולל שימוש ב-Nucleoside-mRNA שונה לטיפול חיסוני נגד וירוס הכשל החיסוני האנושי (HIV), ציטומגלווירוס (CMV), וירוס הפפילומה האנושי (HPV) וזיהומים אחרים.
במהלך תקופה זו, שיטת הטיפול המבוסס על mRNA-תעתוק מבחנה גם הבשילה בהדרגה. ישנן שתי שיטות נפוצות ויציבות כיום. האחת היא העברת mRNA במבחנה לתאי המטופל, ולאחר מכן להעביר את התאים הללו בחזרה למטופל. שיטה זו נמצאת בשימוש נרחב בהנדסת גנים, תכנות מחדש של גנים או אימונותרפיה מבוססת תאים- לחקר סרטן. שיטה נוספת היא להעביר ישירות mRNA מתומלל במבחנה למחקר על טיפול בגידולים ומחלות זיהומיות, סבילות לאלרגיה וטיפולים אחרים החלופי חלבון. בנוסף להישגים הנ"ל בטיפול במחלות נדירות, חיסוני mRNA מראים גם את היתרונות הגבוהים שלהם ביעילות ובבטיחות בהפחתת זיהום COVID-19 ומניעת חומרתו. בהשוואה לחיסונים מסורתיים, חיסוני mRNA סינתטיים יעילים יותר, אין בהם סיכון להשתלבות ב-DNA האנושי, ויש להם את היתרונות של מחזור פיתוח קצר, תהליך ייצור פשוט ועלות ייצור נמוכה, מה שהופך את חיסוני mRNA לאטרקטיביים יותר בגירוי התגובה החיסונית, הפחתת שיעור הזיהום או חומרת הזיהום.
