בגילוי תרופות, לתוצאות במבחנה יש משקל ממשי בבחירת המועמדים. עוצמה ביוכימית, פעילות תאית, סלקטיביות ויציבות מטבולית מתארים כיצד מולקולה מתנהגת במערכת בדיקות מוגדרת. מה שהם לא מתארים זה האם אותה מולקולה תגיע לחשיפה נאותה או תייצר פעילות פרמקולוגית in vivo.
אקסטרפולציה של נתונים במבחנה לחשיפה In Vivo
ההבחנה הזו חשובה יותר כאשר תוכניות עוברות מעבר למולקולות קטנות קונבנציונליות אל נוגדנים, נוגדנים-תרופתיים (ADCs), פפטידים ותרופת אוליגונוקלאוטידים.
מבחני מבחנה מאפיינים תהליך ביולוגי או פיזיקוכימי אחד בכל פעם, בתנאים מבוקרים. נטישת התרופה in vivo משקפת את ההשפעה המשולבת של ספיגה, הפצה, חילוף חומרים, הפרשה, חשיפה לרקמות, מעורבות מטרה ופרמקודינמיקה. כמה כל אחד מאלה תורם משתנה באופן מהותי בין שיטות התרופה.
אופנה-נטייה ספציפית
יציבות מיקרוזומלית של הכבד היא פרוקסי חלש לפינוי מערכתי בפני עצמו. סילוק כליות ומרה, פעילות טרנספורטר, חילוף חומרים במעיים, קשירת חלבון פלזמה, פיזור רקמות וספיגה דרך הפה, כולם מעצבים את פרופיל ה-PK שנצפה. יציבות הפטוציטים מוסיפה מערך נתונים שני, אך מנגנוני פינוי חוץ-כבדי נשארים מחוץ לשני המבחנים.
טיפולי נוגדנים יושבים במסגרת אחרת. הנטייה שלהם בדרך כלל אינה נקבעת על ידי חילוף חומרים בתיווך CYP-; חשיפה מערכתית ופעילות פרמקולוגית מושפעות במקום זאת ממחזור FcRn, פינוי-מתווך של יעד, פיזור רקמות, ביטוי מטרה ותכונות מולקולריות. מחצית חיים ארוכים של- פלזמה תואם לכיסוי יעד לקוי באתר הפעולה.
ADCs עורמים כמה משתנים זה על גבי זה. לאחר מינון, חשיפת נוגדנים, יציבות מצומדת, מחשוף מקשר, יחס תרופה-ל-נוגדנים (DAR), שחרור מטען ויצירת מטבוליטים כולם נעים בו זמנית. סך הנוגדנים הוא מספר אחד בסט הכולל גםה-ADC השלםוהמינים הרלוונטיים לפרמקולוגית שלו, והוא לא יכול לעמוד בתפקיד האחרים.
פפטידים ואוליגונוקלאוטידים נתקלים בגרסאות של אותה בעיה. מחצית חיי הפפטידים-תלויים בפירוק אנזימטי, פינוי כליות, קשירת חלבון ועיצוב מולקולרי, ומחצית חיים- פלזמה ארוכים יותר אינו קונה הרחבה פרופורציונלית של הפעילות הפרמקודינמית. עבור אוליגונוקלאוטידים, ריכוז הפלזמה עוקב לעתים קרובות אחר פעילות פרמקולוגית פחות מקרוב מהתפלגות רקמות, חשיפה תוך תאית ומאפנון מתמשך של יעד ה-RNA או החלבון המיועד.
שילוב PK עם נקודות קצה PD
ההשלכה על עיצוב המחקר היא פשוטה:יש לקרוא נתוני PK יחד עם שני דברים, היכן התרופה פועלת ואילו מינים מולקולריים רלוונטיים מבחינה פרמקולוגית.
לכן קוראים תוכניות פרה-קליניותPK לצד נקודות קצה של PD, חשיפה לרקמות, סמנים ביולוגיים, מעורבות יעד ותוצאות תפקודיות. היכן שתוכנית זקוקה להם, הדמיה אורכית והערכות התנהגותיות כמותיות מוסיפות קריאות על התקדמות המחלה, תגובת רקמות, הפצת תרופות או שינויים תפקודיים. פלטפורמת המחקר התרגומי של Prisys non-human primate (NHP) משלבתמודלים של מחלות NHPעם פרמקולוגיה, הערכת PK/PD, הדמיה ונקודות קצה אחרות של מחקר, בגודל למטרות של כל תוכנית פרה-קלינית.
מחקרים משולבים שואלים שאלה קשה יותר מאשר האם מועמד מייצר אפקט ניתן לצפייה במודל של בעלי חיים. הם בודקים כיצד חשיפה,מעורבות מטרה, פרמקודינמיקה, יעילות ובטיחותמתייחסים זה לזה, והם מעלים אי-ודאות תרגומית לפני התפתחות קלינית.
נתונים במבחנה נותרו הבסיס לגילוי תרופות. מה שמחקר פרה-קליני צריך לקבוע הוא את הקשר בין הממצאים הללו לבין חשיפה in vivo והשפעות פרמקולוגיות.
