מערכת העצבים המרכזית (CNS) מווסתת קוגניציה, התנהגות ותפקודים פיזיולוגיים. הפרעות נוירולוגיות כגון מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, דיכאון וסכיזופרניה ממשיכות להניע את הביקוש לטיפולים יעילים במערכת העצבים המרכזית. עם זאת, פיתוח תרופות CNS נותר אחד התחומים המאתגרים ביותר במחקר התרופות בגלל מנגנוני מחלה מורכבים והקושי לספק תרופות למוח.
חסמים ביולוגיים למתן תרופות למוח
האתגר הגדול ביותר בפיתוח תרופות CNS הוא השגת חשיפה מספקת לתרופות במוח. שני מחסומים פיזיולוגיים מסדירים היטב את תנועת התרכובות לתוך מערכת העצבים המרכזית:
מחסום-דם (BBB):נוצר על ידי תאי אנדותל במוח המחוברים בחוזקה, ה-BBB חוסם את רוב התרכובות במחזור מלהיכנס לרקמת המוח. בעוד שמולקולות ליפופיליות קטנות יכולות להתפזר על פני BBB, הרבה תרופות הידרופיליות או רבות הקשורות לחלבון- אינן יכולות.
מחסום נוזלי-דם (BCSFB):ממוקם במקלעת הכורואיד, ה-BCSFB מווסת את החילוף בין זרם הדם לנוזל השדרה (CSF), ומגביל עוד יותר את כניסתם של מולקולות ופפטידים גדולים.
בגלל מחסומים אלה, אופטימיזציה של חשיפת המוח היא יעד קריטי במהלך גילוי תרופות CNS.
הערכת חשיפה למוח
חשיפה לתרופות ב-CNS מוערכת בדרך כלל על ידי מדידת ריכוזי תרופות בפלזמה, רקמת מוח ו-CSF. מכיוון שקשה למדידה ישירה של ריכוזי תרופות תוך-תאיים, חוקרים משתמשים לעתים קרובות ב-CSF או בנוזל בין-תאי מוח כאינדיקטורים לתחליף.
מספר פרמטרים מרכזיים נמצאים בשימוש נפוץ:
Kp,מוח:מודד את חלוקת התרופות הכוללת בין רקמת המוח לפלסמה.
Kp,uu:מייצג את היחס בין ריכוזי תרופות חופשיות במוח ובפלזמה, ומספק הערכה מדויקת יותר של חדירת BBB.
ריכוז CSF:משמש לעתים קרובות כאינדיקטור עקיף לחשיפה לתרופות חופשיות במוח.
בין אלה,Kp,uuנחשב בדרך כלל לפרמטר האינפורמטיבי ביותר מכיוון שהוא משקף הן דיפוזיה פסיבית והן פעילות טרנספורטר.
שיטות נפוצות להערכת BBB
שילוב של גישות in vitro ו-in vivo משמש בדרך כלל במהלך גילוי תרופות CNS.
מחקרים פרמקוקינטיים בבעלי חייםלהישאר השיטה העיקרית לקביעת ריכוזי תרופות בפלזמה, רקמת מוח ו-CSF.
מבחני PAMPA-BBBלהעריך דיפוזיה פסיבית על פני ממברנה מלאכותית ונמצאים בשימוש נרחב להקרנת-תפוקה גבוהה.
דגמי BBB מבוססי-תאים, כולל מערכות MDCK-MDR1 ו-Caco-2, משמשות בדרך כלל כדי לחקור תנועת תרופות-מתווכת, במיוחד P-גליקופרוטאינים (P-gp).
זלוף מוח באתרונחשבת לשיטת הייחוס למדידה ישירה של חדירות BBB, למרות שהמורכבות הטכנית שלה מגבילה את השימוש השגרתי.
החשיבות של P-gp
P-glycoprotein (P-gp) הוא אחד ממעבירי הזרימה העיקריים ב-BBB. תרופות שהן מצעי P-gp מועברות באופן פעיל אל מחוץ למוח, מה שמפחית את החשיפה הטיפולית. הערכה מוקדמת של אינטראקציות P-gp יכולה לסייע באופטימיזציה של עיצוב המתחם ולשפר את החדירה ל-CNS.
שירותי DMPK של פריסיס ביוטק
Prisys Biotech מספקת תמיכת DMPK מקיפה לפיתוח תרופות CNS, כולל מחקרים פרמקוקינטיים in vivo, הערכת ADMET, מחקרים טוקסיקוקינטיים וניתוחי פיזור רקמות מותאמים אישית. הצוות המנוסה שלנו תומך במספר מיני בעלי חיים, נתיבי מתן, אסטרטגיות דגימה ועיצובים ניסויים כדי לסייע בהאצת גילוי תרופות CNS פרה-קליניות.
