בתחום פיתוח תרופות משככי כאבים, ישנה מציאות בלתי נמנעת יותר ויותר:מועמדים לתרופות ש"נראים יעילים" במודלים של בעלי חיים נכשלים לעתים קרובות ברגע שהם נכנסים לניסויים קליניים בבני אדם.
הבעיה לא נעוצה רק בתכנון מולקולרי, בבחירת יעדים, או אפילו בפרוטוקולים הקליניים עצמם. מספר גדל והולך של ניתוחים רטרוספקטיביים מצביעים על גורם-שמתעלם מזמן:כיצד כאב מוגדר ונמדד בשלב הפרה-קליני.
1. כאב הוא הרבה יותר ממדד פשוט
במודלים פרה-קליניים מסורתיים רבים, כאב מפושט לרוב לקומץ מספרים:
- זמן האחזור של-לוח חם
- זנב-השהיית תנועות
- סף גירוי מכני
- כמה ציונים בסולם דירוג התנהגותי
מדדים אלה, בשימוש נרחב בדגמי מכרסמים, תמכו בהיגיון הפיתוח של דור של משככי כאבים. אבל כאן טמונה הבעיה:אינדיקטורים אלה מודדים "רפלקס", ולא את "חווית הכאב".
בסביבה קלינית-במציאות אמיתית, כאב הוא אף פעם לא תופעה-ממדית אחת. זה כולל בו זמנית:
- רכיבים תחושתיים(עוצמת גירוי, סף)
- השפעה מוטורית(פגיעה בניידות, שינויים-בנושא משקל)
- תגובות רגשיות(חרדה, סלידה, הימנעות)
- היבטים קוגניטיביים וזיכרון(הימנעות ממקום מותנה, השפעה ארוכת טווח-)
כאשר אנו מבודדים ומודדים רק חלק קטן מהחוויה הזו ומצפים ממנה לחזות את מכלול הכאב האנושי, אנו מכינים את הבמה לכישלון.
2. הפער התרגום: מדוע "יעיל בבעלי חיים" לא אומר "יעיל בבני אדם"
מבט אחורה על מספר רב של תוכניות סמים כושלות מגלה בעיה מבנית שחוזרת על עצמה:
השלב הפרה-קליני מאמת תגובת "גירוי-רפלקס", בעוד שהשלב הקליני חייב להתייחס ל"החלטה-רגשית-תפיסתית".
במהלך ניסויים בבעלי חיים, מועמד משכך כאבים עשוי להצליח:
- הגדל את החביון של תגובת גירוי תרמי
- שפר ציון התנהגותי ספציפי
- ביצועים טובים תחת גירוי חריף-ל קצר
אבל כשהיא עוברת למרפאה, אותה תרופה לרוב לא מצליחה לשפר את מצבו של המטופל:
- ניידות ורמות פעילות יומיומיות
- איכות שינה
- מצוקה רגשית הקשורה-לכאב
- איכות חיים כוללת-לטווח ארוך
זה לא אומר בהכרח שהתרופה "חסרת תועלת". סביר יותר שזה אומר את זהבשלב הפרה-קליני, לא הצלחנו לבדוק את הממדים שבהם זה היה צריך להיות יעיל.
3. האבולוציה של מודלים של כאב: מנקודות קצה בודדות לאפיון מערכתי
במהלך השנים האחרונות, נוצרה מגמה ברורה בחקר הכאב:הערכה עוברת מנקודות קצה בודדות לשילוב רב-ממדי ומערכתי של נקודות קצה.
ההיגיון מאחורי השינוי הזה הוא פשוט:
- כאב אינו אירוע רגעי אלא מצב מתמשך.
- כאב מעצב מחדש דפוסי התנהגות, לא רק מפעיל רפלקסים.
- המרכיבים הרגשיים והזיכרון של הכאב קובעים את הסיכון שהוא יהפוך לכרוני.
כתוצאה מכך, יותר ויותר צוותי מו"פ מתחילים להתמקד ב:
- שינויים התנהגותיים ספונטניים(במקום תגובות פסיביות לגירויים)
- דפוסי נשיאה מוטוריים ומשקל-(כדי למדוד השפעה תפקודית)
- הימנעות ולמידה מותנית(כדי להעריך רגש וזיכרון)
- אותות נוירופיזיולוגיים(EEG, fMRI וסמנים ביולוגיים אחרים שניתנים לתרגום)
לא מדובר ב"הגדלת המורכבות הניסויית" לשמה; מדובר עלהפחתת ההסתברות לכישלון תרגום.
4. מדוע דגמי פרימטים לא-אנושיים (NHP) זוכים לבולטות
במהלך המעבר הזה, החשיבות שלמודלים לא-אנושיים (NHP).נעשה ברור יותר ויותר.
הסיבות ברורות:
- מבנה מערכת העצבים המרכזית שלהם קרוב הרבה יותר לזה של בני אדם.
- התגובות ההתנהגותיות והרגשיות שלהם מורכבות ויציבות יותר.
- הם מאפשרים הערכות-ארוכות טווח ומתמשכות שמחקות יותר תרחישים קליניים.
הם תומכים בהערכה של נקודות קצה מתקדמות כמו הבעת פנים (קשקשי העוויה) ולמידה מותנית.
הכי חשוב,מודלים של NHP הופכים "כאב" מתגובה פסיבית למצב שניתן לצפות ולאפיין באופן שיטתי.
זה מאפשר לחוקרים לעבור מעבר לשאלה:
- "האם החיה מגיבה לגירוי?"
- ותתחיל לשאול:
- "האם הכאב שינה את התנהגותו,-קבלת ההחלטות ואת המקצבים היומיומיים שלו?"
זה מייצג שדרוג מהותי בהערכה הפרה-קלינית.
5. פרדיגמה חדשה: מחסימת אותות כאב לשיפור תפקוד אמיתי
שאלות הליבה המניעות מחקר ופיתוח משככי כאבים משתנות.
בעבר התמקדנו ב:
- האם התרופה העלתה את סף הכאב?
- האם זה קיצר את זמן התגובה?
כעת, תוכניות מובילות מתמקדות ב:
- האם זה משפר את הניידות והפעילות?
- האם זה מפחית התנהגויות הימנעות הקשורות לכאב{{0}?
- האם זה מקל על הנטל הרגשי השלילי של כאב?
- האם זה יעיל נגד הטבע הרב-גוני של כאב כרוני?
השאלות הללולא ניתן לענות על ידי נקודת קצה אחת.הם דורשים מערכת אקולוגית להערכת כאב המשקפת את המציאות הקלינית.
6. חשיבה מחודשת על הערכת כאב היא חשיבה מחודשת על ניהול סיכונים
כאשר תוכנית משכך כאבים מגיעה לאבן דרך קריטית בפיתוח, ההערכה החשובה ביותר היא לרוב לא על יצירת "עוד תוצאה חיובית אחת". זה קשור לשאול:
- האם אנו מודדים נקודות קצה שבאמת חשובות למטופלים?
- האם נקודות קצה אלו ניתנות לתרגום ופירוש קליני?
- אם התרופה תיכשל, האם כישלון זה יספק מידע בעל ערך?
מנקודת מבט זו,משדרג את שלךמודל כאב פרה-קליניאינו גידול בעלויות-זהו תרגיל לפני-טעינה והפחתת סיכון.
מחשבות אחרונות
הקושי בפיתוח משככי כאבים חדשים נובע לא רק ממורכבות המטרה אלא גם מהאופן שבו אנו מבינים ומודדים את ה"כאב" עצמו.
כאשר אנו מתחילים להתייחס לכאב כאל אמצב רב-ממדי ומתמשך משולב עמוק עם התנהגות ורגש, ההיגיון של עיצוב מחקר פרה-קליני חייב להתפתח בהתאם.
אבולוציה זו היא אולי הצעד הקריטי ביותר שהדור הבא של מו"פ משככי כאבים חייב לנקוט.
